Повторное введение лекарственных средств

Основные феномены многократного приема

При назначении курса лечения врачу необходимо учитывать, что реакция организма на одно и то же лекарственное вещество со временем трансформируется. Изменениям могут подвергаться биодоступность, терапевтический индекс, а также профиль побочного действия.

В фармакологии выделяют несколько главных феноменов, сопровождающих повторное введение:

• Кумуляция (накопление);
• Сенсибилизация;
• Привыкание (толерантность);
• Лекарственная зависимость.

Процесс кумуляции (Cumulatio)

Кумуляция представляет собой накопление в организме самого лекарственного вещества или же эффектов, которые оно вызывает. В зависимости от субстрата накопления процесс делится на два кардинально разных типа.

Материальная кумуляция Суть явления заключается в физическом накоплении препарата в крови и тканях пациента. При каждом последующем приеме концентрация вещества становится выше, чем при предыдущем введении. Это происходит по ряду причин:

1. Замедленный метаболизм (инактивация) препарата.
2. Медленная экскреция (выведение) из организма.
3. Прочное связывание молекул с белками плазмы.
4. Образование депо в различных тканях.

Типичными примерами средств, склонных к материальной кумуляции, служат некоторые снотворные препараты (в частности, барбитураты) и сердечные гликозиды (препараты наперстянки). Клиническое значение этого феномена огромно: возникает высокий риск развития токсических реакций, что в обязательном порядке требует своевременной коррекции дозировки.

Функциональная кумуляция В данном случае происходит усиление действия препарата, но без повышения его физической концентрации в кровотоке. Механизм кроется в суммации изменений функций органов и тканей. Классический пример — воздействие алкоголя. Тяжелые последствия в виде «белой горячки» (алкогольного психоза) могут манифестировать в момент, когда этанол уже полностью метаболизировался и лабораторно не определяется в крови. Эффект сохраняется и суммируется после выведения токсина. Аналогичный механизм характерен для ингибиторов моноаминооксидазы (ингибиторов МАО).

Привыкание или толерантность (Tolerantia)

Толерантность — это постепенное снижение фармакологического отклика на препарат при его повторном применении в неизменной дозе. Как следствие, для достижения исходного терапевтического результата пациенту требуется постоянное увеличение дозы.

Важная особенность толерантности заключается в том, что она развивается как к лечебным, так и к токсическим эффектам. Например, при длительном использовании морфина параллельно снижается и анальгезия (обезболивание), и угнетающее воздействие на дыхательный центр. Сроки формирования такого привыкания варьируют от нескольких дней до многих месяцев.

Механизмы формирования привыкания:

• Фармакодинамический путь: реализуется на уровне рецепторов. Характерен для агонистов (стимуляторов рецепторов). Происходит десенситизация — потеря чувствительности рецепторного аппарата, а также down-regulation — уменьшение физической плотности или количества рецепторов на мембране.
• Фармакокинетический путь: связан с изменением «судьбы» вещества внутри организма. Включает снижение всасывания, ускорение выведения или ускорение биотрансформации. Например, фенобарбитал способен вызывать индукцию печеночных ферментов, тем самым ускоряя собственный метаболизм.

Для преодоления толерантности прибегают к временной отмене средства или ротации препаратов (замене на вещество из другой химической группы). Однако при замене следует помнить о феномене перекрестного привыкания: если новое вещество воздействует на те же ферменты или рецепторы, толерантность сохранится, даже если химическая структура препаратов отличается.

Тахифилаксия, митридатизм и сенсибилизация

Сенсибилизация Это процесс формирования аллергической реакции. Лекарственное вещество, выступая в роли гаптена, связывается с белками плазмы крови. Получившийся комплекс приобретает полноценные антигенные свойства. В ответ иммунная система начинает синтезировать специфические антитела. При повторном введении препарата-аллергена (часто это пенициллины, сульфаниламиды, прокаин или водорастворимые витамины) запускается аллергический ответ.

Особые формы привыкания

1. Тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый). Очень стремительное привыкание, возникающее при введениях с интервалом в 10–15 минут. Яркий пример — эфедрин, который действует непрямо, стимулируя высвобождение норадреналина. При частом применении запасы этого медиатора в симпатических нервных окончаниях банально истощаются. Выброс норадреналина в синаптическую щель падает, и гипертензивный эффект (повышение артериального давления) быстро ослабевает.
2. Митридатизм. Постепенная выработка нечувствительности к ядам и сильным лекарствам. Возникает при длительном курсе, который начинается с микроскопических доз с их последующим медленным, но неуклонным возрастанием. Термин отсылает к исторической легенде о царе Митридате.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы формирования физической и психической лекарственной зависимости
• Процессы индукции микросомальных ферментов печени на примере барбитуратов
• Явление down-regulation: снижение плотности рецепторов на клеточных мембранах
• Изменение биодоступности при различных путях повторного введения
• Комбинированное применение препаратов и особенности их взаимодействия

Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.