Метаболизм арахидоновой кислоты
Биосинтез эйкозаноидов начинается на клеточной мембране. Под воздействием ферментов фосфолипазы А и С из мембранных фосфолипидов высвобождается арахидоновая кислота. Дальнейшая ее судьба зависит от того, какой ферментативный путь будет задействован:
- Циклооксигеназный путь. Ключевой фермент — циклооксигеназа. Арахидоновая кислота превращается в промежуточные метаболиты (PGG2, PGH2), из которых затем синтезируются простагландины (PGE2, PGD2, PGFα2, простациклин PGI2) и тромбоксан TXA2.
- Липоксигеназный путь. Ключевой фермент — липоксигеназа. Процесс идет через промежуточный метаболит LTA4 и завершается образованием лейкотриенов (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4).
Простагландины (PG) и Тромбоксаны (TX)
Простагландины представляют собой 20-углеродные жирные кислоты, содержащие циклопентановое кольцо. В очаге воспаления они накапливаются чуть позже лейкотриенов и одновременно с монокинами (через 6–24 часа).
Важнейшим регулятором является простагландин E2 (PGE2). Интересно, что экзогенный PGE2 парадоксальным образом подавляет иммунный ответ: он снижает цитотоксичность макрофагов и выработку цитокинов лимфоцитами за счет повышения внутриклеточного цАМФ. PGE2 расслабляет мускулатуру бронхов, тогда как PGD2 и PGF2α вызывают ее сильный спазм. Эндотелиальный простациклин (PGI2) мощно расширяет сосуды и в паре с брадикинином отвечает за формирование чувства боли при воспалении.
Тромбоксан А2 (TXA2) содержит 6-членное кислородсодержащее кольцо. Это крайне нестабильное соединение быстро переходит в неактивный TXB2. Его основная роль — сужение сосудов и бронхов, а также стимуляция агрегации тромбоцитов.
Лейкотриены (LT) и их рецепторы
Лейкотриены синтезируются макрофагами, тучными клетками и нейтрофилами. Их делят на две группы: лейкотриен B4 (сильнейший хемоаттрактант и активатор клеток) и цистеиниллейкотриены (C4, D4, E4), имеющие в составе глутатион.
В жидкой фазе цистеиниловые формы трансформируются друг в друга: LTC4 существует 3–5 минут, переходит в LTD4 (существует около 15 минут), который затем медленно превращается в LTE4. Эти вещества, особенно LTD4, регулируют локальный кровоток и обуславливают медленную фазу бронхоспазма при астме. Ранее этот комплекс называли медленнореагирующей субстанцией А.
Эффекты реализуются через рецепторы, пронизывающие мембрану 7 раз и связанные с G-протеином:
- BLT-R1 и R2 — связывают лейкотриен B4.
- CysLT-R1 и R2 — рецепторы для Cys-LT. При этом CysLT-R1 имеет максимальное сродство именно к LTD4 и локализован на макрофагах и воздухоносном эпителии, а CysLT-R2 (с равным сродством к LTD4 и LTC4) экспрессируется в тканях головного мозга и надпочечников.
Липоксины и Фактор, активирующий тромбоциты (PAF)
Липоксины (А4 и В4) — это особый класс эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты при совместном действии 5-липоксигеназы и 15- (или 12-) липоксигеназы. Они обладают выраженным противовоспалительным эффектом: подавляют хемотаксис, транссосудистую миграцию лейкоцитов и отменяют эффекты лейкотриенов in vivo. В присутствии аспирина под действием ЦОГ-2 может образовываться аспирин-стимулированный липоксин с аналогичными свойствами.
PAF синтезируется de novo из лизоглицеринового эфира фосфорилхолина. Он вызывает агрегацию тромбоцитов, повышает проницаемость сосудов за счет сокращения эндотелия и вызывает спазм бронхов. Однако из-за очень короткого срока жизни его системное влияние на аллергические реакции ограничено.
Чтобы не путать рецепторы: BLT-R связывают лейкотриен B (B4), а CysLT-R связывают цистеиниллейкотриены (C4, D4, E4). Рецептор CysLT-R1 обладает максимальным сродством к самому активному из них — LTD4.
Вопросы с занятий и экзамена
Из чего синтезируются все эйкозаноиды?
Их универсальным предшественником является арахидоновая кислота, которую отщепляют от фосфолипидов клеточной мембраны ферменты фосфолипаза А и фосфолипаза С.
Как простагландин E2 влияет на иммунный ответ?
Несмотря на свое участие в воспалении, PGE2 оказывает иммуносупрессивное действие: он снижает цитотоксичность макрофагов, подавляет агрегацию тромбоцитов и выработку цитокинов лимфоцитами путем повышения уровня внутриклеточного цАМФ.
Что такое «медленнореагирующая субстанция А»?
Это историческое название комплекса цистеиниллейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4). Именно эти медиаторы обуславливают отсроченную и затяжную фазу бронхоспазма при бронхиальной астме.
Что ещё разобрать по теме
- Особенности химической номенклатуры простагландинов (значение букв и цифр в названии)
- Каскад превращений пептидолейкотриенов в жидкой фазе: кинетика ферментативных реакций
- Сравнительная характеристика биологических эффектов LTB4 и цистеиниловых лейкотриенов
- Механизм формирования аспирин-стимулированного липоксина с участием ЦОГ-2
- Структура и механизм передачи сигнала через G-протеин-связанные родопсиноподобные рецепторы (CysLT-R)
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Эйкозаноиды» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.