Лимфокин-активированные киллеры

Происхождение и активация LAK-клеток

Лимфокин-активированные киллеры формируются преимущественно из пула естественных киллеров (NK-клеток) под воздействием специфических гуморальных факторов. Самым мощным стимулятором этого процесса выступает интерлейкин-2 (IL-2). Существуют и другие цитокины, способные запускать подобную трансформацию, однако их эффективность значительно ниже. К ним относятся:

• Интерлейкин-7 (IL-7)
• Интерлейкин-1 (IL-1)
• Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)
• Интерлейкин-4 (IL-4)
• Различные интерфероны

Важно отметить, что на сегодняшний день факт образования LAK-клеток в естественных условиях человеческого организма (in vivo) не имеет научных доказательств. В клинической практике их получают исключительно искусственным путем (in vitro). Для этого мононуклеарные клетки, выделенные из крови онкологических пациентов, культивируют в присутствии IL-2. Полученную активную клеточную массу затем используют в комплексной терапии злокачественных опухолей.

Молекулярные механизмы и особенности цитолиза

Процесс трансформации обычной NK-клетку в гиперактивную LAK-клетку до конца не изучен. Тем не менее, достоверно установлен ключевой маркер этого перехода — появление на поверхности мембраны специфического активационного рецептора NKp44, который относится к группе естественных рецепторов цитотоксичности (NCR). Считается, что именно экспрессия NKp44 обеспечивает резкое усиление киллерной активности и значительно расширяет спектр потенциальных клеток-мишеней.

В обычных условиях киллерная активность строго контролируется: существует запрет на лизис сингенных (собственных) клеток организма, если на их поверхности присутствует главный комплекс гистосовместимости I класса (MHC-I). У LAK-клеток это ограничение формально сохраняется. Однако из-за мощного сдвига баланса стимулирующих сигналов в сторону активации лизиса, роль этого тормозного механизма существенно снижается, позволяя LAK-клеткам атаковать даже те мишени, которые обычные NK-клетки проигнорировали бы.

Эволюционная роль и выбор мишеней

Основная биологическая задача естественных киллеров — элиминация клеток, которые утратили молекулы MHC-I (признак «своего») и одновременно приобрели на поверхности стрессорные молекулы (маркеры опасности). Такая картина наиболее типична для опухолевой трансформации или заражения вирусами, так как эти процессы часто сопровождаются подавлением экспрессии MHC-I.

С точки зрения эволюции, снижение количества MHC-I на мембране — это защитный механизм видоизмененной клетки, ее попытка «ускользнуть» от распознавания антигенспецифическими цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллерами). Поскольку Т-киллеры не могут атаковать клетку без MHC-I, иммунной системе потребовался резервный механизм. Исходя из этого, биологи предполагают, что NK-клетки возникли в ходе эволюции несколько позже Т-лимфоцитов, выступая в роли компенсаторного инструмента для уничтожения подобных «невидимых» угроз.

Баланс цитотоксичности: NK-клетки против Т-лимфоцитов

Судьба любой потенциально опасной клетки жестко зависит от баланса двух факторов на ее поверхности: уровня экспрессии молекул MHC-I и наличия стрессорных молекул. Иммунная система распределяет роли следующим образом:

1. Клетка сохраняет нормальную экспрессию MHC-I. В этом случае она является идеальной мишенью для цитотоксических Т-лимфоцитов, если презентует чужеродный антиген. Естественные киллеры такую клетку атаковать не будут из-за тормозных сигналов.
2. Клетка теряет MHC-I (или слабо его экспрессирует), но имеет стрессорные молекулы. Т-лимфоциты становятся слепы к такой угрозе. Зато клетка превращается в приоритетную мишень для естественных киллеров (и, соответственно, LAK-клеток).

Роль цитокинов в системе врожденного иммунитета

Поскольку активация LAK-клеток напрямую зависит от интерлейкинов, важно понимать место этих веществ в общей гуморальной системе врожденного иммунитета. Гуморальное звено состоит из нескольких взаимосвязанных блоков: системы комплемента, цитокиновой сети, бактерицидных пептидов и систем, связанных с воспалением.

Работа этих систем строится на двух фундаментальных принципах:

• Принцип каскада (на примере системы комплемента). Факторы вовлекаются в защитную реакцию строго последовательно, друг за другом. При этом биологические эффекты могут проявляться как на конечных этапах активации, так и на промежуточных стадиях.
• Принцип сети (на примере цитокинов). Различные компоненты (например, разные интерлейкины) функционируют одновременно. Основа работы цитокиновой сети — это тесная функциональная взаимосвязь, взаимное влияние молекул друг на друга и их значительная способность к взаимозаменяемости (что объясняет, почему помимо IL-2, LAK-клетки могут стимулироваться и другими цитокинами).

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы работы активационных и ингибирующих рецепторов NK-клеток
• Особенности строения и функции молекул MHC-I
• Принцип каскада в системе комплемента
• Бактерицидные пептиды и воспалительные гуморальные системы
• Методы культивирования мононуклеаров in vitro для иммунотерапии

Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.