Колониестимулирующие факторы

Классификация и спектр мишеней

Различные колониестимулирующие факторы отличаются молекулярной массой, хромосомной локализацией генов и клетками, на которые они воздействуют. Основными продуцентами выступают моноциты, макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки, а секреция многократно возрастает под действием бактериальных продуктов (через паттернраспознающие рецепторы) и провоспалительных цитокинов.

• GM-CSF (хромосома 5q, 22 кДа). Активирует широкий спектр клеток: макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, Т-клетки и дендритные клетки. В отличие от многих других CSF, может дополнительно синтезироваться Т- и NK-клетками.
• G-CSF (хромосома 17q, 18–22 кДа). Нацелен преимущественно на нейтрофилы, эозинофилы, Т-лимфоциты и кроветворные клетки-предшественники.
• M-CSF (хромосома 5q, 45/70 кДа). Существует в виде димерной молекулы (мембраносвязанной или растворимой). Стимулирует развитие макрофагов.
• Фактор стволовых клеток (SCF) (хромосома 12q, 32 кДа). Синонимы: stem cell factor, c-kit ligand. Продуцируется стромой костного мозга. Поддерживает жизнеспособность кроветворных стволовых клеток, критически важен для эритропоэза, развития тучных клеток и тимоцитов на стадиях DN1 и DN2. В патологии может служить ростовым фактором для миелобластов при лейкозе.
• Flt-3-лиганд (хромосома 19q, 26,4 кДа). Структурно и функционально близок к SCF. Поддерживает ранний миелопоэз и созревание В-лимфоцитов.

Структурные особенности рецепторов

Механизмы передачи сигнала зависят от строения молекул факторов и их рецепторного аппарата.

Факторы G-CSF, GM-CSF и интерлейкин-3 (IL-3) по своему строению являются гемопоэтинами — их молекулы содержат четыре $\alpha$-спиральных домена. Рецепторы к ним относятся к семейству гемопоэтиновых и обычно состоят из двух полипептидных цепей (например, $\alpha$ и $\beta$ цепи у рецептора GM-CSF).

Рецептор M-CSF устроен иначе. Он имеет внеклеточные иммуноглобулиноподобные домены и внутриклеточный участок с выраженной активностью тирозинкиназы (протоонкоген c-Fms). При связывании фактора рецепторы димеризуются, что приводит к активации киназы.

Аналогичный механизм характерен для фактора стволовых клеток. Его рецептор c-Kit (структурно близкий к c-Fms и Flt-3) после связывания лиганда также димеризуется и фосфорилируется. Внутриклеточный сигнал при этом передается с участием PI3K и MAP-каскада.

Физиологическая роль и клиническое применение

Главный физиологический эффект CSF заключается в усилении миелопоэза (в первую очередь гранулоцитопоэза) и ускорении выхода молодых клеток на периферию. В лабораторных анализах крови это проявляется как нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы вправо, что является классическим признаком воспалительной реакции.

Знания о функциях колониестимулирующих факторов позволили создать эффективные рекомбинантные препараты на основе G-CSF и GM-CSF. В клинической практике их применяют с двумя основными целями:

1. Стимуляция гранулоцитопоэза у пациентов после цитотоксических воздействий (облучение, курсы химиотерапии).
2. Мобилизация стволовых кроветворных клеток. Это необходимо для последующего получения индуцированной лейкомассы, которая используется для восстановления гемопоэза при терапии опухолевых заболеваний.

Смежные группы иммунных регуляторов

Помимо колониестимулирующих факторов, важнейшую роль в гуморальной регуляции играют и другие медиаторы, такие как хемокины и интерфероны.

Хемокины обеспечивают хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления, являясь базовым компонентом врожденного иммунитета.

Интерфероны (IFN) — автономная группа цитокинов с выраженной противовирусной активностью. Они были открыты в 1957 году А. Исааксом (A. Isaacs) и Дж. Линдеманном (J. Lindemann) при изучении явления «интерференции вирусов» — неспецифической устойчивости клеток. Позже были описаны интерфероны I и II типов. Обнаружение у интерферонов регуляторных функций позволило отнести их к цитокинам, а клонирование их генов дало старт широкому биотехнологическому производству лечебных препаратов. При этом IFN $\gamma$ выступает фактором не только врожденного, но и адаптивного иммунитета.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Молекулярные механизмы передачи сигнала через PI3K и MAP-киназный каскад
• Роль мутаций рецептора c-Kit в патогенезе онкологических заболеваний
• Патологическая роль SCF как фактора роста лейкозных миелобластов
• Хемокины: виды, рецепторы и роль в миграции лейкоцитов
• Классификация интерферонов и механизмы их противовирусного действия

Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.