Интерлейкины 6 и 12

Биологические эффекты Интерлейкина-6 (IL-6)

Интерлейкин-6 отличается двойственным характером действия: он сочетает в себе свойства как про-, так и противовоспалительных цитокинов. Это позволяет ему участвовать не только в запуске, но и в ограничении воспалительной реакции.

Его противовоспалительный эффект реализуется за счет угнетения выработки типичных провоспалительных медиаторов (IL-1, TNFα, а также самого IL-6) и хемокинов клетками, находящимися непосредственно в очаге воспаления.

Основные функции IL-6 в организме:

• Запускает синтез белков острой фазы воспаления в клетках печени (гепатоцитах).
• Оказывает влияние на гемопоэз, регулируя пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток крови.
• Выступает мощным ростовым фактором для незрелых плазматических клеток, что приводит к существенному усилению гуморального иммунного ответа.
• Повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов.

Структура и синтез Интерлейкина-12 (IL-12)

IL-12 занимает особое место среди цитокинов врожденного иммунитета, выступая связующим звеном с адаптивной иммунной системой. Его главными продуцентами являются дендритные клетки, активированные макрофаги, моноциты и нейтрофилы.

Молекула IL-12 имеет молекулярную массу 75 кДа и представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц:

1. p35 — функционально неактивная часть, которую способно синтезировать большинство клеток организма.
2. p40 — функционально активная субъединица. Именно она определяет активность всего комплекса.

Секреция полноценного IL-12 лимитирована наличием субъединицы p35. При этом p40 часто синтезируется в избытке и способна образовывать гомодимеры. Такие гомодимеры могут действовать как антагонисты самого IL-12 или выполнять функцию хемоаттрактантов.

Выработка IL-12 индуцируется при распознавании патогенов через TLR и другие паттернраспознающие рецепторы (PRR). Усиливают этот процесс IL-1, IFNγ и межклеточные контакты (например, взаимодействие CD40-CD154).

Рецепторы и внутриклеточный сигналинг IL-12

Рецептор к IL-12 представляет собой димер, в связывании с которым участвуют обе его цепи. Сильнее всего он представлен на натуральных киллерах (NK-клетках), цитотоксических T-лимфоцитах и активированных Th1-клетках.

Структура рецептора и передача сигнала:

• IL-12Rβ1 (100 кДа): внутриклеточный домен ассоциирован с киназой JAK2.
• IL-12Rβ2 (130 кДа): внутриклеточный домен ассоциирован с киназой Tyk2. Именно эта субъединица играет ключевую роль в передаче сигнала.

Активация киназ JAK2 и Tyk2 приводит к фосфорилированию транскрипционных факторов STAT1, STAT3, STAT4 и STAT5, которые перемещаются в ядро и запускают транскрипцию генов-мишеней. Экспрессия самого рецептора на Т-клетках усиливается под действием цитокинов (IL-12, IFNγ, IFNα, TNFα) и при костимуляции через молекулу CD28.

Роль IL-12 в иммунном ответе

Главная задача IL-12 — запуск клеточных механизмов защиты против внутриклеточных инфекций через стимуляцию цитотоксических лимфоцитов и индукцию Th1-ответа.

• Ранние стадии: IL-12 воздействует на NK- и NKT-клетки, стимулируя их пролиферацию, повышая цитотоксичность и усиливая выработку ими IFNγ.
• Поздние стадии: способствует дифференцировке наивных T-клеток в Th1-лимфоциты. Механизм включает экспрессию рецептора IL-12Rβ2, связывание цитокина и активацию фактора STAT4, который регулирует гены Th1-профиля. При этом IL-12 жестко подавляет альтернативный путь развития — дифференцировку в Th2-клетки.
• Действие на АПК: IL-12 стимулирует антигенпрезентирующие клетки, индуцируя на их поверхности экспрессию молекул MHC-II и костимулирующих молекул (CD80/86).

Кратко об IL-17 и колониестимулирующих факторах

В контексте регуляции воспаления и гемопоэза также важны другие семейства цитокинов:

Семейство IL-17 (включает 6 белков, важнейшие — IL-17A и IL-17F) тесно связано с популяцией Th17-клеток. Эти цитокины опосредуют повреждающие формы воспаления (особенно при аутоиммунных патологиях). IL-17 поддерживает гомеостаз нейтрофилов, стимулируя выработку гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). Рецепторы к IL-17 передают сигнал через транскрипционный фактор NF-κB, запуская экспрессию генов воспаления. Регулирует выработку IL-17 цитокин IL-23.

Колониестимулирующие факторы (CSF) обеспечивают выживаемость и дифференцировку клеток крови. Например, IL-3 поддерживает рост почти всех гемопоэтических клеток (кроме лимфоидных), GM-CSF стимулирует смешанные гранулоцитарно-моноцитарные колонии, а M-CSF активирует макрофаги, подавляя при этом дифференцировку моноцитов в дендритные клетки.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Цитокины семейства IL-12: структура и функции IL-23, IL-27 и IL-35.
• Роль IL-17 в патогенезе хронических аутоиммунных заболеваний.
• Механизмы гомеостаза нейтрофилов с участием IL-17 и IL-23.
• Влияние колониестимулирующих факторов (GM-CSF, G-CSF, M-CSF) на миелоидный росток кроветворения.
• Транскрипционный фактор FOXP3 и его мишени в регуляторных Т-клетках.

Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.