Рецепторы цитокинов

Классификация рецепторов

По строению внутри- и внеклеточных доменов выделяют семь базовых классов:

1. Гемопоэтиновые (Класс I): Характеризуются наличием 2–7 внеклеточных доменов, 4 остатков цистеина и уникального мотива WSXWS. Распознают большинство интерлейкинов (IL-2, 3, 4, 6 и др.), а также эритропоэтин и колониестимулирующие факторы.
2. Рецепторы интерферонов (Класс II): Имеют 1–2 домена с остатками цистеина, но лишены последовательности WSXWS. Связывают интерфероны и IL-10.
3. Семейство TNF (Класс III): При связывании с лигандами (например, TNFα) образуют тримеры.
4. Рецепторы IL-1: Внеклеточная часть относится к суперсемейству иммуноглобулинов. Внутриклеточный TIR-домен аналогичен таковому у Toll-подобных рецепторов (TLR), что обуславливает схожую передачу сигнала.
5. Иммуноглобулиноподобные: Имеют 5 Ig-подобных внеклеточных доменов. Важная особенность — собственная тирозинкиназная активность (киназы c-Fms, c-Kit, Flt-3). Данные киназы являются протоонкогенами.
6. Хемокиновые рецепторы (серпентины): Полипептидная цепь 7 раз пронизывает мембрану. Передают сигнал через G-белки.
7. Другие рецепторы: Нетипичные структуры (например, для TGFβ).

Субъединичный состав и изменение аффинности

Важнейший принцип цитокиновой сети — наличие общих полипептидных цепей, которые входят в состав рецепторов для разных цитокинов. Например, общая γ-цепь участвует в распознавании IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Дефект ее гена приводит к тяжелым иммунодефицитам.

Аффинность (сродство) рецептора зависит от того, насколько он «укомплектован» цепями. Это хорошо видно на примере рецептора к IL-2:

• Низкоаффинный (только α-цепь): связывает цитокин, но не передает сигнал. Kd = 10⁻⁸ М.
• Промежуточный (димер βγ): присутствует на покоящихся и NK-клетках. Способен передавать сигнал у NK-клеток. Kd = 10⁻⁹ М.
• Высокоаффинный (тример αβγ): экспрессируется на активированных Т-клетках. Включает киназы Jak1 и Jak3. Kd = 10⁻¹⁰ М.

При активации клетки резко увеличивают количество рецепторов и «доукомплектовывают» их. Так, синтез α-цепи позволяет собрать высокоаффинный тример IL-2, готовый к эффективной работе.

Путь передачи сигнала Jak-STAT

Главный внутриклеточный путь для цитокиновых (гемопоэтиновых) рецепторов осуществляется через ферменты Jak (Janus-киназы) и транскрипционные факторы STAT.

Механизм активации включает следующие этапы:

1. Связывание цитокина вызывает димеризацию (сближение субъединиц) рецептора.
2. Ассоциированные с рецептором тирозинкиназы Jak активируются путем аутокаталитического фосфорилирования.
3. Jak фосфорилируют внутриклеточные участки самого рецептора.
4. К этим участкам своими SH2-доменами прикрепляются неактивные мономеры STAT из цитоплазмы.
5. Киназы Jak фосфорилируют факторы STAT, после чего последние образуют димеры.
6. Димеры STAT перемещаются в ядро, где инициируют экспрессию генов-мишеней (молекул адгезии, ферментов или регуляторов клеточного цикла).

Существует специфика: например, STAT1 отвечает за сигнал от IFNγ, а STAT4 — от IL-12.

Интернализация и негативная регуляция

После взаимодействия с рецептором комплекс поглощается клеткой (интернализируется) и разрушается в эндосомах. Это нужно не для передачи сигнала, а для утилизации цитокина — чтобы предотвратить его избыточное накопление.

За торможение каскадов отвечают белки семейства SOCS (Suppressors of cytokine signaling). Они активируются самими цитокиновыми сигналами, формируя петлю отрицательной обратной связи.

Используя свой SH2-домен, факторы SOCS работают тремя путями: напрямую ингибируют и дефосфорилируют киназы Jak, конкурируют с белками STAT за места связывания на рецепторе, а также направляют сигнальные белки на деградацию. Поломка генов SOCS ведет к избытку IFNγ, лимфопении и массовому апоптозу.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Альтернативные пути передачи сигналов (киназы Src, PI3K и фактор AP-1)
• Подробный разбор общих субъединиц (γ, β, α) и их роли в цитокиновой сети
• Специфичность киназ Jak и факторов STAT для различных групп интерлейкинов
• Клинические последствия дефектов генов общих цепей и киназы Jak3
• Роль киназ c-Fms, c-Kit и Flt-3 как протоонкогенов

Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.