Фактор некроза опухоли альфа

Жизненный цикл и структура молекулы

Цитокин начинает свой путь как трансмембранный белок II типа массой 27 кДа, где его N-конец скрыт внутри клетки. Уже на этом этапе он проявляет функциональную активность. В дальнейшем ферменты отсекают внеклеточную часть, высвобождая растворимый мономер (17 кДа).

Чтобы приобрести способность передавать сигналы, три таких мономера спонтанно объединяются в тример. В этой колоколовидной структуре молекулы скрепляются С-концами — именно они несут участки связывания с рецепторами клеток-мишеней. Базовая вторичная структура белка — β-складчатая, однако при падении pH среды она перестраивается в α-спираль, что меняет свойства цитокина.

Откуда берется цитокин

Главные «фабрики» по производству TNFα — моноциты и макрофаги. Однако в условиях разгорающегося воспаления к синтезу подключается множество других клеток: нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, а также эндотелий и эпителий.

Скорость реакции обеспечивается особым механизмом: клетке не всегда нужно синтезировать белок с нуля. Она может быстро «сбросить» готовую молекулу с мембраны или выбросить запасы из гранул путем экзоцитоза.

Рецепторы: между жизнью и смертью

Для передачи сигнала внутрь клетки лиганд должен связаться с рецепторами и вызвать их тримеризацию. У цитокина есть два типа рецепторов:

1. TNFRI (55 кДа). Присутствует почти на всех ядерных клетках организма. Его главная особенность — наличие цитоплазматического «домена смерти» (death domain). Именно этот рецептор выполняет львиную долю функций TNFα, а поломка его гена вызывает тяжелый иммунодефицит.
2. TNFRII (75 кДа). Расположен преимущественно на иммунокомпетентных клетках. Обладает более высоким сродством к лиганду, но лишен «домена смерти».

Когда цитокин связывается с TNFRI, клетка встает перед выбором. Она может пойти по проапоптотическому пути через адапторные белки TRADD и FADD (активируя каспазу 8). Либо включить антиапоптотическую программу через TRAF2/5 или RIP-1, что приведет к выработке факторов транскрипции (NF-κB или AP-1) и запуску воспаления.

Эффекты: защита или саморазрушение?

Вместе с интерлейкином-1 этот фактор запускает классическую картину воспаления: стимулирует выработку хемокинов, молекул адгезии, белков острой фазы и ферментов фагоцитоза. TNFα активирует лейкоциты, способствует росту новых сосудов и заживлению ран.

Но если продукция выходит из-под контроля, проявляется темная сторона цитокина:

• Местно: возникает массированное повреждение тканей вплоть до геморрагического некроза.
• Метаболически: блокируется липопротеиновая липаза. Организм перестает синтезировать жиры, что ведет к крайнему истощению — кахексии.
• Системно: при масштабном выбросе в кровоток (например, из-за бактериальных суперантигенов) развивается летальный септический шок.

Для самозащиты на пике воспаления клетки сбрасывают рецепторы в межклеточное пространство. Эти растворимые формы работают как губки, впитывая излишки TNFα и тормозя воспаление. Этот принцип сегодня используется в медицине: препараты на базе растворимого TNFRII успешно лечат хронические аутоиммунные патологии.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Особенности представителей суперсемейства TNF (FasL, TRAIL, CD40L) и их влияние на иммунитет.
• Детальный механизм работы каспазного каскада при индукции апоптоза.
• Синергизм TNFα и IFNγ в активации NO-синтазы фагоцитов.
• Как активируется транскрипционный фактор NF-κB и какие гены он включает.
• Клиническое применение ингибиторов ФНОα в лечении аутоиммунных заболеваний.

Другие темы раздела «Врождённый иммунитет»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.