Нарушения созревания В-лимфоцитов (Болезнь Брутона)
Х-сцепленная агаммаглобулинемия, или болезнь Брутона, возникает из-за мутации, приводящей к дефициту протеинкиназы btk. В норме этот фермент необходим для перехода пре-В-клеток (несущих специфический рецептор) в незрелые В-лимфоциты, экспрессирующие IgM. При патологии процесс созревания полностью блокируется на стадии пре-В-клеток.
Клиническая картина манифестирует частыми отитами, синуситами и конъюнктивитами. Характерна выраженная чувствительность к микоплазмам и уреаплазмам, которые провоцируют хронические пневмонии, циститы, артриты и инфекционные поражения подкожной клетчатки. Кроме того, у таких пациентов часто развиваются Th1-зависимые аутоиммунные патологии (например, ревматоидный артрит, склеродермоподобный синдром, неспецифический язвенный колит). Из-за хронического бронхолегочного воспаления нередко формируется деформация грудной клетки.
Дефекты костимуляции: Гипер-IgM-синдромы (HIGM)
Гипер-IgM-синдром — это гетерогенная группа заболеваний, в основе которых лежит неспособность В-лимфоцитов переключать изотипы иммуноглобулинов. В крови выявляется низкий уровень IgG и IgA при нормальном или повышенном уровне IgM. Заболевание проявляется тяжелыми рецидивирующими инфекциями уже на первом году жизни. Большинство пациентов — мальчики, что связано с преобладанием Х-сцепленной формы.
Главная причина — поломка взаимодействия между Т- и антигенпрезентирующими клетками (АПК). Для нормального ответа рецептор CD40 на В-клетке должен связаться с лигандом CD154 (CD40L) на Т-хелпере. Выделяют несколько вариантов патологии:
- HIGM1 (Х-сцепленный): Дефект рецептора Т-клеток CD40L. Из-за отсутствия сигнала В-клетки не переключают классы. Макрофаги и дендритные клетки также не активируются, что ведет к снижению эффективности презентации антигена и вторичному угнетению Th1-клеток.
- HIGM2 (аутосомно-рецессивный): Мутация гена фермента AID (активационно-индуцируемая цитидиндезаминаза), отвечающего за гипермутагенез и переключение изотипов. Экспрессия CD40L остается нормальной.
- HIGM3 (аутосомно-рецессивный): Мутация гена, кодирующего саму молекулу CD40, что приводит к последствиям, аналогичным HIGM1.
- Мутация гена UNG: Дефект урацил-N-гликозилазы нарушает переключение классов иммуноглобулинов, давая схожую клиническую картину.
Примечание: С дефектами сигнальных путей также связана ангидротическая эктодермальная дисплазия, возникающая при мутации молекулы IKKγ.
Специфические дефекты выработки антител
- Общая вариабельная иммунная недостаточность: Группа дефектов, нарушающих гомеостаз В-лимфоцитов и дифференцировку антителообразующих клеток. Мутации могут затрагивать гены TNFSF20, BLIMP1 или ICOS, что нарушает выработку факторов выживаемости (BAFF), дифференцировки (Blimp-1) или костимуляции (ICOS).
- Селективный дефицит IgA: Генетическая природа не установлена. Происходит нарушение переключения С-генов на Cα. Снижение уровня IgA критически ослабляет гуморальную защиту слизистых оболочек.
- Гипер-IgE-синдром: Причина чрезмерного повышения уровня IgE неизвестна. Патология сопровождается проявлениями тяжелой аллергии и склонностью к гнойному воспалению.
Комбинированные синдромы с нарушением В-звена
Некоторые иммунодефициты сочетают нарушение гуморального и клеточного иммунитета, а также неиммунные проявления:
- Синдром Вискотта–Олдрича (мутация гена WAS). Дефект белка WASP нарушает взаимодействие сигнальных молекул с цитоскелетом. В результате страдает подвижность клеток, фагоцитоз, контактный цитолиз и презентация антигена.
- Атаксия-телеангиэктазия (мутация гена ATM). Дефект одноименной киназы блокирует репарацию разрывов ДНК и запуск апоптоза. Накапливаются дефектные клетки, нарушается развитие лимфоцитов (особенно Т-клеток).
- Синдром Ниймегена (мутация гена NBS1). Поломка механизмов репарации ДНК приводит к иммунологическим нарушениям, полностью аналогичным проявлениям при атаксии-телеангиэктазии.
Для запоминания вариантов гипер-IgM-синдрома (HIGM): 1-й тип — сломан ЛИГАНД на Т-клетке (CD154), 2-й тип — сломан ФЕРМЕНТ (AID), 3-й тип — сломан РЕЦЕПТОР на В-клетке (CD40). Чаще всего встречается 1-й тип, он сцеплен с Х-хромосомой (болеют мальчики).
Вопросы с занятий и экзамена
Какая лабораторная картина характерна для гипер-IgM-синдрома?
В сыворотке крови выявляется снижение концентрации IgG и IgA на фоне повышенного или нормального содержания IgM.
Каков механизм развития болезни Брутона?
Заболевание возникает из-за мутации протеинкиназы btk, что вызывает полный блок дифференцировки В-лимфоцитов на стадии пре-В-клеток.
Почему при гипер-IgM-синдроме 1 типа страдает клеточный иммунитет?
Отсутствие лиганда CD154 на Т-клетках не позволяет активировать макрофаги и дендритные клетки через рецептор CD40. Это нарушает презентацию антигена и вторично угнетает функцию Th1-лимфоцитов.
Что ещё разобрать по теме
- Взаимодействие костимулирующих молекул: ось CD80-CD28 и CD40-CD154 в норме.
- Патогенез аутоиммунных процессов при болезни Брутона (роль Th1-клеток).
- Молекулярный механизм гипермутагенеза и функция фермента AID.
- Роль белков WASP, ATM и NBS1 в функционировании цитоскелета и репарации ДНК иммунокомпетентных клеток.
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Гуморальные иммунодефициты» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.