Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS)
В основе развития ALPS лежит невозможность клеток иммунной системы своевременно запустить рецептор-опосредованный апоптоз. Лимфоциты, выполнившие свою функцию, не погибают, а продолжают накапливаться в организме.
- Генетика: В большинстве случаев происходит мутация гена TNFSFR6, расположенного на хромосоме 10q. Он кодирует Fas-рецептор (CD95). Гораздо реже дефекты затрагивают Fas-лиганд или каспазы 8 и 10. Важный нюанс: заболевание развивается, только если мутация изменяет внутриклеточный участок молекулы CD95, блокируя передачу апоптотического сигнала.
- Иммунологические маркеры: В крови пациентов обнаруживается гипериммуноглобулинемия и патогномоничный пул Т-лимфоцитов, не имеющих ни CD4, ни CD8 ко-рецепторов (так называемые «двойные негативные» клетки: CD3+ CD4- CD8-).
- Клиническая картина: Характеризуется доброкачественной (незлокачественной) лимфопролиферацией и множественными аутоиммунными процессами.
IPEX и APECED: крах иммунологической толерантности
Эти два синдрома наглядно демонстрируют, что происходит при поломке центральных и периферических механизмов иммунологической толерантности. Оба проявляются тяжелыми аутоиммунными эндокринопатиями.
IPEX-синдром (Х-сцепленный синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии и энтеропатии)
- Механизм: Мутация в Х-хромосоме поражает мастер-ген FOXP3, который критически необходим для созревания регуляторных Т-клеток. Без них на периферии растормаживаются аутоспецифические клоны лимфоцитов.
- Проявления: Заболевают мальчики на первом году жизни. Развиваются сахарный диабет I типа, тиреоидит, тяжелая энтеропатия (с кахексией), экзема, гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Характерно повышение уровня IgE и эозинофилия. Прогноз крайне неблагоприятный.
APECED-синдром (Аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, эктодермальная дистрофия)
- Механизм: Ген AIRE отвечает за экспрессию органоспецифических антигенов в мозговой зоне тимуса. Это нужно, чтобы во время отрицательной селекции уничтожать Т-клетки, агрессивные к собственным тканям. При дефекте гена аутореактивные лимфоциты беспрепятственно выходят на периферию.
- Органы-мишени: Страдают паращитовидные железы, надпочечники, щитовидная железа, половые органы и островки поджелудочной железы (развивается диабет). Часто присоединяется тяжелый кандидоз.
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XLP)
Редкий иммунодефицит, при котором иммунная система дает извращенный, смертельно опасный ответ на конкретный инфекционный триггер — вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ).
- Молекулярный дефект: Мутация в гене SH2D1A приводит к отсутствию или дисфункции адапторного белка SAP. В норме этот белок облегчает передачу активационного сигнала через рецептор SLAM с помощью тирозинкиназы Fyn.
- Следствие: Без белка SAP к рецептору SLAM свободно присоединяется фосфатаза SH-2, которая дефосфорилирует его и глушит сигнал. В результате Т-лимфоциты и NK-клетки (главные защитники от вирусов) не могут активироваться.
- Патогенез: ВЭБ проникает в В-лимфоциты (связывая молекулу gp150 с рецептором CD21). Из-за отсутствия контроля вирус начинает беспрепятственно реплицироваться, а В-клетки — поликлонально активироваться.
- Клиника: Развивается молниеносный инфекционный мононуклеоз. В-клетки, зараженные ВЭБ, вместе с неадекватно работающими Т-клетками инфильтрируют печень. Это приводит к массивным некрозам печеночной ткани, что становится главной причиной гибели пациентов. Также характерна дисгаммаглобулинемия и высокий риск злокачественных лимфопролиферативных нарушений.
Для запоминания дефекта при IPEX: FOX (лиса) съела регуляторные Т-клетки (мутация FOXP3). Для APECED: AIRE (воздух) в тимусе — клетки не «видят» свои антигены, селекция не работает.
Вопросы с занятий и экзамена
Какой клеточный маркер в анализе крови указывает на ALPS?
Накопление в периферической крови так называемых «двойных негативных» Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+ CD4- CD8-.
Почему пациенты с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом погибают от поражения печени?
Происходит массивная инфильтрация печени В-клетками, бесконтрольно размножающимися под действием вируса Эпштейна–Барр, что вызывает обширный некроз гепатоцитов.
Какова роль регуляторных Т-клеток при IPEX-синдроме?
В норме они предотвращают развитие аутоиммунных процессов. При IPEX-синдроме из-за дефекта гена FOXP3 этих клеток нет, что приводит к множественному поражению эндокринных желез и кишечника у детей.
Что ещё разобрать по теме
- Синдромы хромосомных поломок: Атаксия-телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар) и синдром Ниймегена.
- Синдром Вискотта–Олдрича: роль белка WASP в полимеризации актина и формировании иммунного синапса.
- Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и механизмы сдвига в сторону Th1.
- Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) и роль дефицита рецептора к IL-7.
- СПИД как самостоятельное приобретенное иммунодефицитное заболевание.
Разберите тему целиком в курсе «Иммунология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Синдромы с иммунной дисрегуляцией» и ещё 723 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 23 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.