Первичные иммунодефициты

Генетические особенности и феномен избыточности

Долгое время изучение первичных иммунодефицитов рассматривалось как наблюдение за «экспериментами природы». Сегодня для понимания их патогенеза спектр генных нарушений у человека сравнивают с результатами создания лабораторных «нокаутных» мышей (животных с искусственно выключенными генами).

Важнейшей особенностью иммунной системы является феномен избыточности. Многие функции (например, эффекты цитокинов) могут выполняться несколькими разными молекулами. Если мутация выключает один ген, другие берут его работу на себя, и клинически дефект никак не проявляется. Поэтому тяжелые фенотипические проявления возникают только при мутациях генов, отвечающих за абсолютно незаменимые молекулы.

Интересно, что у человека спектр врожденных иммунодефицитов гораздо уже, чем набор мутаций, который можно искусственно закрепить у мышей в лаборатории. Это объясняется двумя факторами:

1. Эмбриональная летальность. Если генетический дефект затрагивает не только лимфоциты, но и жизненно важные ткани (например, миелоидный ряд клеток), плод погибает еще внутриутробно. Именно поэтому мы не встречаем изолированных врожденных дефектов миелоидного ростка.
2. Естественный отбор. Откровенно вредные мутации быстро элиминируются из популяции.

Уровни поражения и классические синдромы

Спектр лимфоидных иммунодефицитов четко отражает стадии нормального созревания лимфоцитов. Традиционное деление на клеточные, гуморальные и комбинированные формы сегодня считается устаревшим, так как из-за тесной связи ветвей иммунитета изолированных нарушений практически не бывает.

Основные группы нарушений привязаны к этапам дифференцировки клеток:

• Нарушения ранних предшественников: Дефекты перестройки антигенраспознающих рецепторов (мутации рекомбиназ RAG-1, RAG-2) или цитокиновых рецепторов (мутация общей γ(c)-цепи). Приводят к развитию тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), при котором блокируется развитие и Т-, и В-линий.
• Дефекты развития Т-клеток: Включают синдром Ди Джорджи (нарушение микроокружения тимуса) и нарушения дифференцировки на субпопуляции (например, дефекты молекул ZAP-70 или TAP, ведущие к отсутствию CD8+ Т-клеток).
• Нарушения развития В-клеток: Классический пример — агаммаглобулинемия Брутона. Развивается из-за блока передачи сигнала от пре-BCR-рецептора, из-за чего В-лимфоциты не могут продолжить созревание.
• Дефекты на уровне зрелых клеток: Проблемы с переключением изотипов иммуноглобулинов вызывают гипер-IgM-синдром (часто из-за мутации костимулирующей молекулы CD154) или селективные дефициты (дефицит IgA).
• Нарушения супрессорных механизмов: Приводят к аутоиммунной патологии из-за дефекта элиминации аутоспецифических клонов лимфоцитов (например, IPEX-синдром, затрагивающий регуляторные Т-клетки).

Клиническая картина

Независимо от конкретной мутации, базис клинической картины всегда составляет ослабление резистентности к патогенам. Главная мишень инфекций при этом — барьерные ткани (слизистые оболочки дыхательных путей, ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта и кожа).

Зависимость возбудителей от поврежденного звена:

• Дефект В-клеток и комплемента — беззащитность перед внеклеточными бактериями.
• Снижение функции CD4+ Т-клеток — уязвимость к внутриклеточным патогенам, живущим в везикулах макрофагов.
• Дефицит CD8+ и NK-клеток — неспособность уничтожать патогены, проникшие в цитозоль или геном (вирусы).

Помимо рецидивирующих инфекций, для многих первичных иммунодефицитов характерна триада отягощающих синдромов: тяжелые аллергии (особенно при гипер-IgE-синдроме), множественные аутоиммунные реакции и высокая частота злокачественных лимфопролиферативных опухолей (например, при синдроме Вискотта-Олдрича или атаксии-телеангиоэктазии).

Принципы диагностики

Обычный подсчет количества лимфоцитов в кровотоке имеет смысл только при самых тяжелых формах, где развитие клеток полностью заблокировано (ТКИД, агаммаглобулинемия Брутона). В большинстве же случаев лимфоциты могут присутствовать в нормальном количестве, но быть функционально неполноценными.

Современная диагностика обязательно включает:

1. Оценку экспрессии конкретных молекул: проверка мембранного CD154, уровня классов иммуноглобулинов, активности компонентов комплемента.
2. Молекулярно-генетические методы: использование ПЦР для выявления конкретных дефектных генов (например, btk, ZAP-70, Fas, FOXP3) и установления природы самой мутации (делеция, миссенс-мутация).

Что ещё разобрать по теме

• Технология генетического нокаута и маркерные гены (neo, HSV-tk)
• Нарушения механизмов рекомбинации V-генов (роль генов RAG-1 и RAG-2)
• Патогенез синдрома Ди Джорджи и дисгенезии тимуса
• Механизм развития гипер-IgM-синдрома (роль молекул CD40 и CD154)
• Нарушения апоптоза при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (АЛПС)

Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.