Тяжелые комбинированные иммунодефициты

Механизмы развития и общие черты

В основе ТКИН лежат различные генетические мутации, блокирующие созревание, активацию или выживание лимфоцитов. Независимо от того, страдают ли одновременно В-лимфоциты или NK-клетки, патология всегда затрагивает Т-клетки. Дефицит Т-хелперов или цитотоксических лимфоцитов обрушивает всю систему адаптивного иммунитета.

У мышей с гомозиготной мутацией scid полностью отсутствуют Т-, В- и NK-клетки. У человека же проявления зависят от конкретного гена. Например, при Х-сцепленной форме ТКИН В-клетки могут развиваться почти нормально (так как роль IL-7 у человека для них заменима), но Т- и NK-лимфоциты будут отсутствовать.

Дефекты реаранжировки генов рецепторов

Для того чтобы лимфоцит смог распознавать антигены, ему нужен уникальный рецептор. Его гены собираются по кусочкам (перестройка V-генов). Если этот процесс ломается, клетки останавливаются в развитии.

• Дефицит RAG-1/RAG-2. Ферменты RAG запускают перестройку. Без них Т-клетки застревают на стадии DN2, а В-клетки — на стадии про-В. Формула: T⁻ B⁻ NK⁺.
• Дефицит ДНК-зависимой протеинкиназы. Этот фермент разрешает «шпильки» — сцепленные нити ДНК, образующиеся при перестройке. При его дефекте Т- и В-клетки блокируются на тех же стадиях. Также страдает репарация ДНК при радиационном поражении.
• Синдром Оменна. Частичный дефект генов RAG1/RAG2. VDJ-рекомбинация происходит не полностью, развитие лимфоцитов нарушено частично (T± B⁺ NK⁻). Особенно страдает развитие Th1-клеток.

Нарушения передачи сигналов и выживания

Некоторые мутации убивают клетки-предшественники или делают их «глухими» к сигналам активации.

• Дефекты рецептора IL-7 и киназы Jak3. В норме IL-7 стимулирует выживание клеток через активацию антиапоптотического фактора Bcl-2 с помощью киназы Jak3. Отсутствие $\gamma$(c)-цепи рецептора (Х-сцепленная форма), $\alpha$-цепи рецептора IL-7 или киназы Jak3 приводит к апоптозу клеток. Итог: отсутствие Т- и NK-клеток (T⁻ B⁺ NK⁻).
• Дефицит CD45. Молекула CD45 с тирозинфосфатазной активностью активирует киназу Lck. Без CD45 сигнал в лимфоцитах не запускается.
• Дефициты комплекса CD3 (CD3$\gamma$, CD3$\varepsilon$). Нарушается экспрессия TCR-CD3 и передача сигнала внутрь Т-клетки.
• Дефицит ZAP-70. Блокируется первый этап передачи сигнала. Критически нарушается развитие CD8⁺ Т-клеток (T (CD4⁺ CD8⁻) B⁺ NK⁺).

Метаболические дефекты (токсикоз клеток)

Если не работают ферменты утилизации нуклеотидов, в клетках накапливаются токсичные продукты.

• Дефицит аденозиндезаминазы (ADA). Накапливаются аденозин и дезоксиаденозин. Развивающиеся тимоциты крайне чувствительны к ним и гибнут. Страдают и Т-, и В-клетки (T⁻ B⁺ NK⁺).
• Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP). Накапливаются токсичные производные гуанозина. Они губительны только для Т-лимфоцитов. Протекает легче, чем дефицит ADA.

Нарушение презентации антигена и ко-рецепции

Для созревания и работы Т-клеток нужен контакт с молекулами MHC (главного комплекса гистосовместимости).

• Дефицит MHC-II. Мутации генов регуляции (например, CIITA). Без MHC-II не созревают CD4⁺ Т-клетки (хелперы).
• Дефицит CD4. Аналогичный эффект — Т-хелперы не могут распознать MHC-II.
• Дефицит TAP. Белки TAP транспортируют пептиды для сборки MHC-I. Без них MHC-I нестабильны, что ведет к отсутствию CD8⁺ Т-лимфоцитов.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Особенности патогенеза синдрома Ди Джорджи и роль гена Tbx1
• Механизм блокады развития В-клеток при агаммаглобулинемии Брутона
• Причины нарушения изотипического переключения при гипер-IgM-синдроме
• Функциональные последствия дефицита молекулы CD25
• Специфика иммунного статуса при синдроме Незелоф

Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.