Иммунология опухолей

Механизмы противоопухолевой защиты

Основную роль в уничтожении трансформированных клеток играют факторы клеточного иммунитета — естественные киллеры (NK-клетки) и цитотоксические Т-лимфоциты. Важным регулятором выступает цитокин IFNγ. Он активирует макрофаги, стимулирует развитие Th1-клеток, подавляет рост сосудов (ангиогенез) и заставляет клетки выделять хемокины CXCL9 (MIG) и CXCL10 (IP-10). Эти хемокины притягивают в очаг Т-лимфоциты, экспрессирующие рецептор CXCR3.

Гуморальный ответ также формируется, но он не обладает защитным действием. Система комплемента разрушается поверхностными факторами клеток, а макрофаги привлекаются слабо из-за отсутствия должного воспалительного фона. Более того, существует «эффект усиления опухолевого роста» (enhancing effect): антитела могут экранировать антигены-мишени, физически защищая новообразование от атаки эффекторных клеток. Тем не менее, антитела активно применяются в диагностике. Использование панелей из нескольких антигенов значительно повышает точность: например, при колоректальном раке панель из 13 антигенов увеличивает чувствительность до 46%, тогда как по отдельности они дают лишь 3–8%. Также антитела используются для создания таргетных препаратов — иммунотоксинов.

Опухолевая прогрессия и ускользание от надзора

Сформированная опухоль функционирует как отдельный орган с собственной стромой. В процессе роста происходит антигенное упрощение — разнообразие и интенсивность экспрессии антигенов на поверхности клеток снижается. Взаимодействие новообразования и организма описывается концепцией «трех Е»:

1. Elimination (элиминация) — успешное распознавание и отторжение чужеродных клеток.
2. Equilibrium (равновесие) — сдерживание роста без полного уничтожения.
3. Escape (ускользание) — опухоль преодолевает защиту и начинает бесконтрольно расти.

Для подавления иммунитета злокачественные клетки выделяют факторы, блокирующие экспрессию ζ-цепи (дзета-цепи) рецепторного комплекса лимфоцитов, лишая их функциональной активности. Также опухоль привлекает регуляторные Т-клетки (Treg), включая фенотип CD4+CD25hiFOXP3+ и Th3. Они скапливаются в регионарных лимфоузлах и микроокружении, выделяя иммуносупрессивные цитокины TGFβ и IL-10, которые тормозят работу эффекторных Т-лимфоцитов. Для улучшения собственного питания опухоль секретирует ростовые факторы, в том числе сосудистый фактор VEGF.

Опухолевые антигены и молекулы стресса

Главная причина слабости противоопухолевого ответа — отсутствие на злокачественных клетках PAMP (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов). Без этих сигналов опасности врожденный иммунитет не может полноценно мобилизоваться для запуска адаптивной реакции.

Антигены делятся на:

• В-антигены: распознаются антителами, удобны для серологического тестирования.
• Т-антигены: распознаются Т-лимфоцитами, представляют наибольший интерес для реальной защиты. Молекулы с В-эпитопами почти всегда содержат и Т-эпитопы.

Кроме классических антигенов, на поверхности перерожденных клеток с высокой частотой появляются неклассические стрессорные молекулы MICA и MICB. Они кодируются генами MHC I класса, но лишены легкой цепи (β2-микроглобулина) и пептид-связывающего желобка. В норме они присутствуют лишь на некоторых клетках кишечника, но при стрессе или опухолевом росте их экспрессия резко возрастает. Эти молекулы поликлонально распознаются NK-клетками и γδT-лимфоцитами.

Пути активизации иммунитета (Иммунотерапия)

Поскольку иммунная система не может самостоятельно отторгнуть сформировавшуюся опухоль, разрабатываются методы искусственного усиления защиты. Работа ведется в двух направлениях:

1. Усиление иммуногенности. Исторически для этого применяли адъюванты с бактериальными компонентами (вакцина БЦЖ, Corynebacterium parvum), чтобы добавить к опухоли недостающий сигнал PAMP. Современный подход — создание вакцин на основе дендритных клеток. Их извлекают, нагружают опухолевыми антигенами in vitro, обрабатывают стимуляторами для снижения толерогенности и возвращают в организм.
2. Усиление эффекторных механизмов. Пациенту вводят готовые антитела, цитотоксические клетки или факторы, стимулирующие их образование in vivo.

Экспериментально доказано формирование Т-клеточной памяти (с участием CD8+ и CD4+ клеток), которая способна отторгать повторно пересаженную сингенную опухоль. Устойчивость даже можно адоптивно перенести интактным реципиентам вместе с Т-клетками. Это открывает перспективы для создания эффективных профилактических вакцин в будущем.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы формирования аутотолерантности (роль тимуса и периферической анергии).
• Первичные и вторичные иммунодефициты как фактор риска развития опухолей.
• Роль цитокинов TGFβ и IL-10 в иммуносупрессии микроокружения опухоли.
• Особенности иммунологически привилегированных участков организма.
• Принципы создания противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток.

Другие темы раздела «Иммунитет в защите и повреждении организма. Патология иммунитета»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.