Определение и роль цитокинов
Цитокины — низкомолекулярные регуляторные белки или гликопротеиды, которые секретируются клетками иммунной системы и другими клетками организма в ответ на различные стимулы. Цитокины служат основным языком межклеточной коммуникации: с их помощью клетки передают друг другу информацию о состоянии организма, аналогично тому, как люди обмениваются информацией с помощью слов.
Когда в организм проникает патоген, например Mycobacterium tuberculosis или вирус, клетки врождённого иммунитета первыми распознают его и начинают вырабатывать цитокины. Эти молекулы информируют другие клетки о характере угрозы и направляют развитие иммунного ответа: при внутриклеточных патогенах активируются Т-хелперы 1 типа и цитотоксические Т-лимфоциты, а при внеклеточных — иные звенья адаптивного иммунитета.
Основные функции цитокинов
- Запуск и регуляция воспалительной реакции;
- Активация экспрессии адгезивных молекул на эндотелии и обеспечение миграции лейкоцитов из сосудов в ткани (этап, предшествующий фагоцитозу);
- Активация эффекторных клеток воспаления;
- Регуляция местных и системных проявлений воспаления;
- Определение типа адаптивного иммунного ответа.
Свойства цитокинов
- Плейотропность — один цитокин действует на множество клеток-мишеней (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и др.);
- Конвергенция функций (избыточность) — разные цитокины способны выполнять сходные функции, например стимулировать миграцию клеток в очаг воспаления;
- Полиморфизм продукции — одна клетка в ответ на один стимул может продуцировать множество различных цитокинов с разнообразными эффектами.
Биологические эффекты цитокинов на клетку-мишень включают пролиферацию, дифференцировку, поддержание выживания, индукцию апоптоза или некроза, а также миграцию клетки по градиенту хемокина.
Классификация по биологическому эффекту
- Интерлейкины (IL) — сигнальные молекулы между лейкоцитами (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10 и др.);
- Факторы некроза опухоли (TNF) — цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием, например TNF-α;
- Интерфероны — IFN-α и IFN-β (I тип), IFN-γ (II тип); обеспечивают противовирусный статус клетки;
- Колониестимулирующие факторы и факторы роста — например, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирующий красный костный мозг к продукции моноцитов; факторы роста фибробластов, эндотелия, эпидермиса;
- Хемокины — обеспечивают хемотаксис; обозначаются по структуре цистеиновых остатков (CC, CXC и др.).
Классификация по роли в воспалении
Провоспалительные цитокины: IL-1, IL-6, IL-8, IFN-γ, TNF-α. Особое значение для запоминания имеют IL-1, IL-6, TNF-α и IFN-γ.
Противовоспалительные цитокины: ключевой представитель — IL-10, подавляющий развитие воспалительного ответа.
Рецепторы цитокинов и сигнальные пути
Цитокины реализуют своё действие через специфические рецепторы на поверхности клеток. Связывание лиганда активирует внутриклеточные каскады, конечной точкой которых становятся транскрипционные факторы в ядре.
- Семейство рецепторов IL-1 — иммуноглобулиноподобные домены; запускают классический путь NF-κB через адаптерные молекулы;
- Рецепторы I типа (гетеродимерные) и II типа (гомодимерные) для гемопоэтинов, большинства интерлейкинов и интерферонов — активируют JAK-STAT путь;
- Рецепторы семейства TNF — тримерные; запускают классический и альтернативный пути NF-κB, а также индукцию апоптоза через «рецепторы смерти»;
- Рецепторы факторов роста (EGF, PDGF, VEGF, M-CSF) обладают встроенной тирозинкиназной активностью и активируют MAP-киназные каскады;
- Рецепторы TGF-β — димеры димеров со встроенной серин-треониновой киназой; запускают путь SMAD;
- Рецепторы хемокинов — семитрансмембранные белки родопсинового типа, сопряжённые с G-белком; вызывают поляризацию клетки и её движение по градиенту хемокина.
Ключевые моменты
- Цитокины — универсальный язык межклеточной коммуникации в иммунной системе;
- Три ключевых свойства: плейотропность, конвергенция функций и полиморфизм продукции;
- Основные группы: интерлейкины, TNF, интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы роста и хемокины;
- Главные провоспалительные цитокины — IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ; основной противовоспалительный — IL-10;
- Большинство интерлейкинов и интерферонов передают сигнал через путь JAK-STAT;
- Рецепторы IL-1 и TNF активируют путь NF-κB; рецепторы факторов роста — MAP-киназы; TGF-β — SMAD;
- Хемокиновые рецепторы — семитрансмембранные, связаны с G-белком и обеспечивают направленную миграцию клеток;
- Тип цитокинового ответа определяет дальнейшее направление адаптивного иммунитета.