Химическая природа и механизм действия
По своей структуре препарат является производным гуанина. От природного дезоксигуанозина он отличается разомкнутой (ациклической) цепью, а от родственного ему ацикловира — наличием дополнительной гидроксиметильной группы.
Чтобы препарат начал действовать, он должен пройти процесс активации (фосфорилирования) внутри зараженной клетки:
- Первичное фосфорилирование. В клетках, пораженных вирусом простого герпеса, этот процесс запускает вирусная тимидинкиназа. Однако цитомегаловирус (ЦМВ) лишен этого фермента. В случае с ЦМВ активацию проводит специфическая вирусная фосфотрансфераза, которая кодируется геном UL97. Именно этот нюанс делает препарат эффективным против цитомегаловируса.
- Дальнейшая активация. Превращение в ди- и трифосфат происходит уже за счет ферментов (киназ) самой клетки макроорганизма.
Образовавшийся ганцикловир-трифосфат является активной формой. Он конкурирует с естественным субстратом (трифосфатом дезоксигуанозина), встраивается в строящуюся цепь вирусной ДНК и блокирует ее дальнейшее удлинение (элонгацию). Препарат накапливается в зараженных клетках в концентрациях, превышающих показатели в здоровых тканях в 10–30 раз, и сохраняет свою активность в течение нескольких дней.
Фармакокинетика: проблема всасывания
Сам по себе ганцикловир крайне плохо усваивается при приеме внутрь — его биодоступность составляет всего около 10%. Из-за этого его приходится вводить внутривенно, либо принимать перорально строго во время еды, мирясь с низкой эффективностью всасывания.
Для решения этой проблемы было создано пролекарство — валганцикловир. Это валиловый эфир базового вещества. При приеме внутрь он отлично всасывается (биодоступность достигает 60%) и при первом прохождении через печень трансформируется в активный ганцикловир.
Показания к применению
Препарат имеет достаточно широкий спектр действия: он активен против вирусов простого герпеса, Эпштейна—Барр и Varicella-zoster. Однако на практике его используют исключительно для терапии цитомегаловирусной инфекции, так как другие, менее токсичные средства (например, ацикловир), против ЦМВ практически бессильны.
Основные показания включают тяжелые поражения на фоне иммунодефицитных состояний (в том числе при СПИДе):
- ЦМВ-ретинит (поражение сетчатки глаза);
- поражения ЖКТ (колит, эзофагит);
- ЦМВ-пневмония;
- генерализованные формы инфекции.
Также препарат назначают для профилактики цитомегаловирусной болезни у новорожденных и у пациентов после трансплантации органов и тканей.
Токсичность и побочные эффекты
Ограниченное применение препарата связано с его способностью частично встраиваться в ДНК здоровых клеток человека, подавляя клеточную полимеразу. Активный метаболит задерживается в организме хозяина дольше и в больших количествах, чем метаболиты ацикловира.
Самое грозное осложнение — миелотоксичность (угнетение функций костного мозга). Это проявляется тяжелыми нарушениями кроветворения:
- снижением уровня нейтрофилов (нейтропения);
- падением числа тромбоцитов (тромбоцитопения);
- анемией;
- панцитопенией (одновременным дефицитом всех клеток крови).
Помимо этого, возможны системные реакции: неврологические расстройства (атаксия, парестезии), аритмии, диарея, нарушения работы печени и почек, а также отслойка сетчатки. При внутривенном введении часто развиваются местные флебиты.
Проблема резистентности
В процессе лечения цитомегаловирус способен вырабатывать устойчивость к терапии. Чаще всего это происходит из-за мутаций в гене UL97, кодирующем фосфотрансферазу. Без этого фермента лекарство просто не может пройти стадию первичного фосфорилирования и остается неактивным. Реже встречаются мутации самой вирусной ДНК-полимеразы, из-за чего снижается ее сродство к препарату.
Если развивается резистентность, пациенту назначают препараты, которым для активации не нужны вирусные ферменты (например, фоскарнет или цидофовир).
Запомнить главную мишень и основную опасность препарата поможет фраза: «Ганцикловир Глушит ЦМВ, но Губит Гемопоэз». Он отлично справляется с цитомегаловирусом, но вызывает тяжелое угнетение костного мозга (нарушение кроветворения).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему при ЦМВ-инфекции назначают ганцикловир, а не более безопасный ацикловир?
Цитомегаловирус не имеет фермента тимидинкиназы, который необходим для активации ацикловира. Ганцикловир же способен активироваться специфической вирусной фосфотрансферазой (кодируется геном UL97), поэтому он работает против ЦМВ.
В чем главное преимущество валганцикловира?
Обычный ганцикловир при приеме внутрь всасывается очень плохо (биодоступность около 10%). Валганцикловир является пролекарством, которое усваивается гораздо лучше (биодоступность до 60%) и уже в печени превращается в активное вещество.
Почему препарат с таким широким спектром не используют для лечения обычной ветрянки?
Из-за высокой токсичности. Активный метаболит препарата способен встраиваться не только в вирусную, но и в человеческую ДНК, вызывая тяжелые побочные эффекты, в первую очередь — критическое угнетение кроветворения.
Что ещё разобрать по теме
- Биохимические механизмы конкуренции препарата с трифосфатом дезоксигуанозина
- Альтернативные схемы лечения при мутации гена UL97 (применение фоскарнета)
- Особенности профилактического применения у реципиентов донорских органов
- Патогенез развития панцитопении на фоне противовирусной терапии
- Специфика лечения ЦМВ-ретинита у пациентов со стадией СПИД
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Ганцикловир» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Противовирусные средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.