Ингибиторы протеазы ВИЧ

Как работают ингибиторы протеазы

В естественном жизненном цикле вируса иммунодефицита человека критически важную роль играет специфический фермент — аспартилпротеаза ВИЧ. Ее главная задача заключается в расщеплении длинных полипептидных цепей-предшественников (полипротеинов gag и pol). Эти цепи синтезируются на основе вирусной информационной РНК.

После того как протеаза разрезает эти длинные молекулы, в вирусной частице образуются отдельные структурные элементы и ключевые функциональные белки: обратная транскриптаза, интеграза и сама протеаза. Без этого процесса невозможна правильная сборка и окончательное созревание полноценного вириона.

Препараты из группы ингибиторов протеазы действуют путем конкурентного связывания с активным центром этого фермента. В результате аспартилпротеаза инактивируется, полипептиды остаются нерасщепленными, и формируются дефектные, «незрелые» вирусные частицы. Такие вирионы полностью теряют способность заражать новые клетки организма.

Представители и особенности фармакокинетики

Данная группа антиретровирусных средств была внедрена в клиническую практику в середине 1990-х годов. Исторически первым представителем стал препарат саквинавир. В дальнейшем были синтезированы и другие лекарственные средства: ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир и атазанавир. Для удобства пациентов выпускаются комбинированные формы, например, препарат Калетра, который представляет собой фиксированное сочетание лопинавира и ритонавира.

Для большинства ингибиторов протеазы характерны общие фармакокинетические свойства. Они отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови и подвергаются метаболической инактивации в печени. Ключевым ферментом, отвечающим за их метаболизм, выступает изофермент CYP3A4. При этом сами препараты способны активно ингибировать этот изофермент, что определяет их высокую склонность к лекарственным взаимодействиям.

Стандартный режим дозирования таких препаратов требует частого приема — три раза в день и даже чаще. На процесс всасывания в желудочно-кишечном тракте заметно влияет пища. Как общее правило, прием еды улучшает биодоступность большинства ингибиторов протеазы. В частности, нелфинавир настоятельно рекомендуется принимать вместе с жирной пищей. Однако из этого правила есть важное исключение — индинавир. Присутствие пищи, особенно жирной, катастрофически снижает его всасывание (на 75%), поэтому данный препарат требует приема строго натощак или с очень легкой едой.

«Бустерный» эффект ритонавира

Среди всех препаратов группы уникальную роль играет ритонавир. Его главная особенность заключается в том, что он вызывает наиболее сильное ингибирование изофермента CYP3A4 как в печени, так и в стенке кишечника. Благодаря этому свойству ритонавир сегодня используется в малых дозах не столько как самостоятельный антивирусный агент, сколько в качестве мощного фармакокинетического усилителя (так называемый «бустерный» эффект) в комбинации с другими ингибиторами протеазы.

Механизм такого усиления заключается в снижении пресистемной элиминации основного препарата. Ритонавир замедляет метаболизм сопутствующего лекарства, что приводит к значительному повышению его биодоступности и продлению терапевтического действия. Это особенно критично для препаратов с коротким периодом полувыведения. Клиническая выгода очевидна: комбинация с ритонавиром позволяет снизить дозы других антиретровирусных средств и уменьшить кратность их приема до одного или двух раз в день.

Единственным исключением в этом подходе является нелфинавир. Он метаболизируется преимущественно другими изоферментами (доля участия CYP3A4 невелика) и в процессе биотрансформации образует собственный активный метаболит. По этой причине нелфинавир никогда не назначается вместе с ритонавиром.

Правила применения и побочные реакции

Ингибиторы протеазы широко применяются для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых пациентов, так и у детей. Обязательным условием их использования является назначение в составе комбинированной антиретровирусной терапии — они всегда применяются одновременно с ингибиторами обратной транскриптазы.

Профиль безопасности этих препаратов включает ряд характерных побочных эффектов. Наиболее часто пациенты сталкиваются с проблемами со стороны желудочно-кишечного тракта: возникают боли в животе, диарея, тошнота и рвота. К счастью, эти симптомы обычно носят временный характер и полностью исчезают примерно через месяц после начала терапии.

Однако при длительном приеме на первый план выходят серьезные метаболические и органные нарушения:

• Липидный обмен: наблюдается повышение уровня атерогенных липопротеинов в крови.
• Углеводный обмен: развивается гипергликемия, что значительно повышает риск возникновения сахарного диабета.
• Распределение жировой ткани: формируется липодистрофия (специфическое перераспределение жира в организме).
• Почки: повышается риск нефролитиаза (камнеобразования).
• Печень: проявляется гепатотоксичность, требующая контроля функции органа.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Роль полипротеинов gag и pol в жизненном цикле ВИЧ
• Механизмы развития липодистрофии при антиретровирусной терапии
• Комбинированный препарат Калетра: фармакокинетические преимущества
• Лекарственные взаимодействия на уровне изофермента CYP3A4
• Ингибиторы обратной транскриптазы (база для комбинированной терапии)

Другие темы раздела «Противовирусные средства»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.