Ингибиторы нейраминидазы

Механизм действия и направленный дизайн

Вирус гриппа прикрепляется к клеткам дыхательных путей с помощью гемагглютинина, который связывается с сиаловыми кислотами на поверхности эпителия. После сборки новых вирусных частиц внутри клетки в дело вступает фермент нейраминидаза. Она отщепляет концевые сиаловые кислоты, позволяя вирионам отделиться от мембраны, преодолеть слой слизи и заразить соседние клетки.

Препараты этой группы (Oseltamivirum, Zanamivirum) были созданы методом направленного дизайна. Изучив структуру комплекса фермента с сиаловой кислотой, ученые синтезировали ее химические аналоги. Они связываются с активным центром нейраминидазы прочнее природного субстрата и изменяют его конформацию.

В результате работа фермента блокируется:

• Нарушается выход новых вирионов из инфицированной клетки.
• Вирус не может преодолеть слизистый барьер.
• Останавливается распространение инфекции по дыхательным путям.

Итог: репликация ограничивается одним циклом, что обрывает развитие полноценного инфекционного процесса. При этом препараты обладают высокой селективностью — они подавляют вирусную нейраминидазу в концентрациях в 100 раз меньших, чем требуется для угнетения аналогичных ферментов млекопитающих.

Фармакологический профиль занамивира

Занамивир (торговое название Реленза) — первый представитель группы, активный в отношении вирусов гриппа А и В. Применяется для профилактики и лечения у взрослых и детей старше 5 лет.

Главная фармакокинетическая особенность препарата — крайне низкая биодоступность при приеме внутрь (менее 5%). Из-за этого его применяют исключительно местно в виде ингаляций. При таком способе введения:

• Около 80% лекарственного вещества оседает в ротовой полости и глотке.
• Примерно 15% достигает нижних отделов дыхательных путей.
• В системный кровоток абсорбируется лишь 5–20% дозы.

Элиминация происходит через почки, препарат выводится в неизмененном виде.

Профиль безопасности: Ингаляционное введение может спровоцировать побочные эффекты со стороны дыхательной системы — от затрудненного дыхания до развития бронхоспазма. Крайне редко возникают аллергические реакции (крапивница, отек гортани). Из-за риска бронхоспазма занамивир не рекомендован пациентам с хроническими заболеваниями дыхательных путей, в первую очередь при бронхиальной астме и ХОБЛ.

Фармакокинетика и применение осельтамивира

Осельтамивир — препарат второго поколения, который отличается улучшенной фармакокинетикой. Он представляет собой пролекарство и хорошо всасывается при пероральном приеме (биодоступность активного вещества составляет около 80%).

В организме под действием эстераз печени и кишечника происходит биоактивация — препарат превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Он выводится почками в неизмененном виде, а период полувыведения составляет 6–10 часов.

Препарат показан для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей старше 1 года (для детей младше 12 лет дозировка рассчитывается в зависимости от массы тела). Ключевое условие эффективности — терапию необходимо начать в течение первых 48 суток после появления симптомов.

Побочные эффекты:

1. Диспепсия: тошнота, рвота, боли в животе. Связаны с местнораздражающим действием на слизистую ЖКТ. Симптомы обычно транзиторные, проходят самостоятельно через 1–2 дня. Чтобы снизить их выраженность, препарат следует принимать вместе с пищей.
2. Неврологические расстройства: возможны головная боль, головокружение и бессонница.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Роль гемагглютинина в жизненном цикле вируса гриппа
• Механизмы биоактивации пролекарств эстеразами печени
• Сравнительная фармакокинетика осельтамивира и занамивира
• Патофизиология бронхоспазма при ингаляционном введении лекарств
• Особенности расчета педиатрических дозировок по массе тела

Другие темы раздела «Противовирусные средства»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.