Ингибиторы проникновения ВИЧ

Механизм проникновения вируса в клетку

Чтобы понять точки приложения препаратов, необходимо разобрать естественный процесс инфицирования. Главными мишенями для вируса служат макрофаги и Т-лимфоциты, имеющие на своей поверхности CD4-рецепторы.

Процесс проникновения состоит из нескольких последовательных шагов:

1. Первичная связь. Вирусный белок оболочки gp120 прикрепляется к рецептору CD4.
2. Ко-рецепция. Это критический этап. Для успешного входа вирусу требуется дополнительное связывание с хемокиновыми корецепторами — CCR5 или CXCR4.
3. Активация. Только после связывания с CD4 и корецепторами функциональную активность приобретает другой вирусный гликопротеин — gp41.
4. Слияние (фузия). Происходит изменение конформации gp41. Его «пептид слияния» погружается в мембрану клетки-мишени. Участки этого белка (HR1 и HR2) взаимодействуют друг с другом, что обеспечивает сближение и окончательное слияние мембран вируса и клетки.

Динамика вирусного тропизма

Штаммы ВИЧ могут быть тропны (иметь сродство) к рецепторам CCR5, CXCR4 или к обоим типам сразу.

• На ранних стадиях заболевания вирус проявляет тропизм преимущественно к CCR5-рецепторам, расположенным на макрофагах.
• При дальнейшем развитии инфекции происходит сдвиг: вирус начинает активнее связываться с рецепторами CXCR4 на поверхности Т-клеток.

Клинически такое изменение связывания проявляется ускоренной гибелью CD4-лимфоцитов (Т-хелперов) и развитием выраженной иммуносупрессии. Интересно, что феномен генетической устойчивости части европейской популяции (мутация гена CCR5) лег в основу разработки таргетных препаратов.

Маравирок (Целзентри): блокатор адсорбции

Маравирок нарушает самый ранний этап взаимодействия вируса с клеткой.

• Механизм действия: Препарат блокирует хемокиновые рецепторы CCR5 на мембране клетки человека. Из-за этого вирусный белок gp120 не может завершить этап адсорбции.
• Спектр активности: Лекарство эффективно только против CCR5-тропных штаммов. Против вирусов, использующих рецептор CXCR4, оно не работает.
• Фармакокинетика: Принимается внутрь, биодоступность составляет 23–33%. Метаболизируется ферментом CYP3A4. При сочетании с индукторами или ингибиторами этого фермента требуется строгая коррекция дозы (от 150 до 600 мг 2 раза в день).
• Переносимость: В целом переносится хорошо, однако зафиксированы случаи гепатотоксичности.

Энфувиртид (Фузеон): ингибитор слияния

Энфувиртид действует на более позднем этапе, предотвращая фузию мембран.

• Механизм действия: По своей структуре препарат повторяет пептидную последовательность участка HR2 вирусного белка gp41. Он конкурентно связывается с участком HR1 вместо собственного вирусного HR2. В результате слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной блокируется.
• Фармакокинетика: В отличие от других противовирусных средств, вводится парентерально (подкожно). Биодоступность при таком пути введения достигает 84%.
• Побочные эффекты: Наиболее часто возникают местные реакции в зоне инъекции (боль, уплотнение, эритема, зуд). Реже могут развиваться кисты, абсцессы или флегмона.

Показания к применению

Оба препарата назначаются взрослым пациентам с ВИЧ-1 исключительно в составе комбинированной терапии. Главным показанием служит неэффективность текущего лечения, вызванная развитием резистентности вируса к другим группам антиретровирусных средств.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Молекулярная структура и функции вирусных гликопротеинов gp120 и gp41
• Механизмы развития резистентности ВИЧ к антиретровирусной терапии
• Роль изофермента CYP3A4 в метаболизме лекарственных средств
• Патогенез гибели CD4-лимфоцитов при сдвиге вирусного тропизма
• Принципы построения схем комбинированной антиретровирусной терапии

Другие темы раздела «Противовирусные средства»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.