Полиеновые антибиотики

Химическое строение и механизм действия

Молекулы полиенов имеют сложную структуру, основу которой составляет полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо. Они обладают амфифильностью: состоят из липофильной и гидрофильной частей.

Действие препаратов разворачивается на уровне цитоплазматической мембраны гриба:

1. Липофильная часть связывается с эргостеролом — основным структурным стеролом грибковой мембраны (функциональным аналогом холестерина человека).
2. Гидрофильные участки нескольких молекул выстраиваются так, что формируют в мембране сквозной канал (пору).
3. Через образовавшиеся отверстия клетка стремительно теряет низкомолекулярные вещества и ионы ($K^+$, $Mg^{2+}$).

Потеря внутриклеточного содержимого приводит к гибели возбудителя, то есть обеспечивается фунгицидный эффект. Избирательность действия объясняется тем, что в мембранах клеток млекопитающих содержится холестерин, к которому полиены имеют значительно меньшее сродство.

Амфотерицин В: главный системный препарат

Этот антибиотик обладает высочайшим аффинитетом: его сродство к эргостеролу в 500 раз превышает сродство к человеческому холестерину. Помимо образования пор, амфотерицин В генерирует токсичные свободные радикалы, дополнительно дестабилизируя мембраны.

• Спектр применения: Применяется внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых системных микозах (аспергиллез, криптококкоз, бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, системный кандидоз).
• Внегрибковая активность: Препарат губителен для некоторых простейших. Используется при висцеральном лейшманиозе и амебном менингоэнцефалите (вызванном Naegleria fowleri).
• Фармакокинетика: В ЖКТ не всасывается, через гематоэнцефалический барьер проникает плохо (при инфекциях Coccidioides возможно интратекальное введение). Выводится почками. При систематическом применении период полувыведения возрастает с 24–48 часов до 15 дней из-за кумуляции препарата в тканях.

Токсичность и липидные формы

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Побочные реакции делятся на немедленные и отсроченные (органные):

• «Цитокиновый шторм»: Острая реакция в первые часы инфузии (озноб, лихорадка, гипотензия) из-за выброса иммунными клетками ФНО-$\alpha$ и ИЛ-1. Купируется снижением скорости введения и премедикацией (парацетамол, НПВС, гидрокортизон).
• Нефротоксичность: Главный побочный эффект. Сужение афферентных артериол вызывает ишемию и повреждение проксимальных канальцев почек. Проявляется гипокалиемией, гипомагниемией и ацидозом.
• Гематотоксичность: Тромбоцитопения и анемия (из-за снижения синтеза эритропоэтина почками).
• Нейротоксичность: Головная боль, судороги, тремор, полинейропатия, нарушения зрения.

Для снижения токсичности созданы липидные формы (липосомальный Амбизом, липидный комплекс Абелсет, коллоидная дисперсия Амфоцил). В них антибиотик помещен внутрь липидного переносчика и высвобождается только при контакте с грибом. Это надежно защищает почки пациента при сохранении полной клинической эффективности, однако стоимость такого лечения значительно выше.

Препараты для местного применения

Из-за высокой токсичности при системном введении и отсутствия всасывания в кишечнике некоторые полиены (нистатин, леворин) используются исключительно местно. Они наиболее активны против дрожжеподобных грибов рода Candida.

Показания к применению:

• Лечение поверхностных кандидозов кожи, слизистых оболочек (ротовой полости, глотки, влагалища) и кишечника.
• Профилактика: Предупреждение развития кандидоза на фоне длительной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

При приеме внутрь эти препараты работают только в просвете ЖКТ. Из побочных эффектов возможны лишь аллергические реакции и диспепсические расстройства.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Фармакокинетика амфотерицина В при внутривенном введении и механизмы его кумуляции в тканях.
• Патогенез нефротоксичности полиенов: от ишемии клубочков до повреждения канальцев.
• Механизм развития «цитокинового шторма» при инфузии амфотерицина В и методы его профилактики.
• Внегрибковая активность амфотерицина В: применение в лечении тяжелых протозойных инфекций.
• Сравнительная характеристика полиенов с другими противогрибковыми средствами (эхинокандинами и производными триазола).

Другие темы раздела «Противогрибковые средства»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.