Главный комплекс гистосовместимости

Генетика и биологический смысл системы HLA

Система главного комплекса гистосовместимости была изначально открыта благодаря изучению реакций отторжения трансплантатов. Именно поэтому у человека поверхностные белки этого семейства получили название Human Leucocyte Antigens (HLA).

Генетический аппарат этой системы расположен на коротком плече 6-й хромосомы (участок 6p21.31). Это обширный регион, включающий более двухсот генов, которые кодируют специальные гликопротеины. Ключевая особенность этого комплекса — высочайшая степень вариабельности (полиморфизма) генов I и II классов. Огромное множество вариаций аллелей формирует уникальный, неповторимый набор поверхностных клеточных маркеров для каждого индивидуума. Единственные люди в мире с абсолютно идентичным профилем гистосовместимости — это однояйцевые близнецы.

Классификация и локализация молекул

Традиционно гены и белки этого семейства разделяют на три класса в зависимости от их функций, структуры и расположения.

• MHC I класса (представлены типами HLA-A, HLA-B, HLA-C). Эти молекулы присутствуют на мембранах абсолютно всех ядросодержащих клеток нашего тела. Они служат своеобразным молекулярным «паспортом». Исключений из этого правила немного: молекул MHC I нет на эритроцитах (у них нет ядра), нейронах и клетках ворсинчатого трофобласта.
• MHC II класса (типы HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ). В норме они располагаются исключительно на профессиональных антигенпредставляющих клетках (АПК), к которым относятся макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. При определенных условиях, например при активации $\gamma$-интерфероном, их появление может быть индуцировано на Т-лимфоцитах, эндотелии и эпителии.
• MHC III класса. В отличие от первых двух, эти гены кодируют молекулы, которые не участвуют в презентации антигенов. Их продукты — растворимые медиаторы иммунитета: компоненты системы комплемента и важные цитокины (такие как фактор некроза опухоли $\alpha$ и лимфотоксин).

Молекулярное строение

Молекулы гистосовместимости, участвующие в представлении антигена, имеют схожий принцип строения, но отличаются важными деталями. Основа рецептора — антигенсвязывающая полость (щель Бьоркмана).

Структура молекулы MHC I класса Рецептор образован двумя нековалентно связанными полипептидными цепями. Тяжелая $\alpha$-цепь содержит три домена: $\alpha_1$, $\alpha_2$ и $\alpha_3$. В роли легкой цепи выступает молекула $\beta_2$-микроглобулина. Щель Бьоркмана располагается между доменами $\alpha_1$ и $\alpha_2$. Этот гипервариабельный участок связывает небольшие короткие пептиды размером от 8 до 10 аминокислотных остатков.

Структура молекулы MHC II класса Эта молекула устроена сложнее и состоит из двух полноценных полипептидных цепей: $\alpha$ и $\beta$. Каждая цепь вносит по два домена (формируется организация $\alpha_1$, $\alpha_2$ и $\beta_1$, $\beta_2$). Щель Бьоркмана здесь формируется совместными усилиями обеих цепей (участвуют домены $\alpha_1$ и $\beta_1$). Благодаря такой конструкции вместимость борозды значительно больше — она удерживает пептиды длиной от 12 до 25 аминокислотных остатков.

Механизмы процессинга и презентации антигенов

Главная роль MHC — продемонстрировать иммунной системе, что происходит внутри клетки или вокруг нее. Процесс подготовки чужеродного белка называется процессингом, а выставление его на поверхность — презентацией.

Путь MHC I (эндогенные антигены) По этому пути клетка показывает то, что синтезируется внутри нее (например, вирусные белки при заражении или мутантные белки опухолей).

1. Внутриклеточные белки расщепляются в протеосоме до коротких пептидов.
2. Пептиды переносятся в эндоплазматический ретикулум (ЭР).
3. В ЭР происходит образование комплекса «пептид + молекула MHC I».
4. Готовый комплекс отправляется на мембрану, где его распознают цитотоксические Т-лимфоциты (фенотип CD8+). Корецептор CD8 связывается с неизменным доменом $\alpha_3$, стабилизируя контакт.

Путь MHC II (экзогенные антигены) Используется антигенпрезентирующими клетками (АПК) для представления захваченных снаружи патогенов.

1. АПК поглощает патоген путем фагоцитоза или эндоцитоза.
2. Патоген попадает в везикулу, где разрушается (процессируется) до фрагментов. Синхронно в ЭР синтезируются молекулы MHC II.
3. Фрагмент антигена соединяется с молекулой MHC II, после чего комплекс выносится на мембрану.
4. Адресат такой презентации — наивный Т-хелпер ($T_H0$) с фенотипом CD4+.

После распознавания комплекса наивный Т-хелпер активируется и дифференцируется. Если он становится хелпером 1 типа ($T_H1$), то выделяет цитокины для активации клеточного иммунитета. Если превращается в $T_H2$, то выделяет вещества, стимулирующие гуморальный ответ.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Функции и продукты генов MHC III класса
• Направления дифференцировки Т-хелперов и их цитокиновые профили
• Строение и работа протеосомы в механизме процессинга
• Роль $\gamma$-интерферона в индуцированной экспрессии молекул
• Детали транспорта комплекса MHC из эндоплазматического ретикулума

Другие темы раздела «Учение об иммунитете»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.