Естественная толерантность (аутотолерантность)
Естественная иммунологическая толерантность формируется в процессе индивидуального развития организма (онтогенеза). Она представляет собой абсолютную неотвечаемость иммунной системы к собственным антигенам (аутоантигенам) тканей и клеток, надежно защищая организм от саморазрушения. Этот важнейший вид толерантности реализуется на двух базовых уровнях:
- Центральная толерантность (отрицательная селекция). На этом этапе происходит жесткая отбраковка аутореактивных клонов лимфоцитов, способных распознавать собственные антигены. Уничтожение таких опасных клеток происходит в центральных органах иммунной системы: Т-лимфоциты проходят селекцию в тимусе, а В-лимфоциты — в костном мозге.
- Периферическая толерантность. Обеспечивается за счет постоянных толерогенных сигналов от окружающих тканей. Ключевую роль в активном подавлении нежелательных аутоиммунных реакций на периферии играют специализированные регуляторные Т-лимфоциты ($T_{reg}$).
Феномен «забарьерных» органов
В организме существуют специфические органы, чьи антигены в норме надежно изолированы плотными барьерами и совершенно не контактируют с циркулирующими клетками иммунной системы. Благодаря этой строгой изоляции аутоиммунный ответ на такие ткани полностью отсутствует.
Однако при развитии патологии — например, вследствие механической травмы или длительного инфекционного процесса — естественный тканевый барьер может разрушиться. В результате скрытые антигены попадают в системный кровоток, что немедленно провоцирует агрессивную аутоиммунную реакцию против собственных тканей поврежденного органа.
Для защиты от подобного сценария предусмотрен особый механизм, основанный на Fas-системе. Клетки забарьерных органов экспрессируют на своей поверхности специальный Fas-лиганд (FasL). Если к ним приближается Т-лимфоцит, имеющий соответствующий Fas-рецептор (CD95), контакт этих молекул запускает процесс апоптоза (запрограммированной гибели) самого лимфоцита, предотвращая атаку.
Искусственная толерантность и историческое открытие
Состояние толерантности можно сформировать искусственно, если ввести чужеродный антиген в период так называемой «иммунологической незрелости» — на стадии внутриутробного развития плода или сразу после рождения. В результате организм приобретает стойкую невосприимчивость к повторному введению этого же антигена уже во взрослом возрасте.
Впервые приобретенная иммунологическая толерантность была экспериментально подтверждена в опытах на животных в 1953 году. За это выдающееся открытие ученые Ф. Бернет (Австралия) и П. Медавар (Великобритания) в 1960 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Клеточные механизмы развития толерантности
Формирование иммунологической толерантности на клеточном уровне реализуется через два основных направления:
- Делеция (удаление) клона лимфоцитов. Это физическое уничтожение клеток путем апоптоза. Вместо того чтобы активироваться при связывании антигена с клеточными рецепторами, лимфоцит погибает. Этот механизм выступает основой центральной толерантности (в тимусе и костном мозге) и направлен на полную элиминацию аутореактивных клонов.
- Анергия (функциональное бездействие). В этом случае клон лимфоцитов сохраняется физически, но впадает в состояние глубокого функционального паралича. Активация не происходит даже при успешном связывании антигена с Т- или В-клеточным рецептором.
Развитие состояния анергии может быть спровоцировано несколькими факторами:
- Мощным ингибирующим воздействием со стороны $T_{reg}$-лимфоцитов.
- Нарушением нормального процесса презентации антигена.
- Отсутствием необходимых цитокинов или ко-стимулирующих сигналов.
Молекулярный пример анергии: Т-лимфоцит успешно распознает антиген, однако на антигенпредставляющей клетке (АПК) отсутствует экспрессия важнейшей ко-стимулирующей молекулы B7 (CD80/CD86). Без этого второго сигнала клетка становится анергичной.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему растворимые антигены называют наиболее сильными толерогенами?
Растворимые антигены не способны вызвать экспрессию костимулирующих молекул на поверхности антигенпредставляющих клеток. Без костимулирующего сигнала полноценный иммунный ответ не запускается, что и приводит к развитию толерантности.
В чем принципиальная разница между делецией и анергией лимфоцитов?
Делеция подразумевает физическое уничтожение аутореактивного клона лимфоцитов путем апоптоза в центральных органах иммунной системы. Анергия же означает, что лимфоцит остается жив, но находится в состоянии функционального бездействия и не реагирует на антиген на периферии.
Каким образом забарьерные органы защищаются от аутоиммунных реакций?
Клетки забарьерных органов экспрессируют на своей поверхности Fas-лиганд (FasL). При контакте с агрессивными Т-лимфоцитами, несущими Fas-рецептор (CD95), эта молекулярная система запускает апоптоз самих лимфоцитов, защищая ткани органа.
Можно ли выработать толерантность к чужеродному антигену искусственно?
Да, это возможно, если ввести антиген в организм в период его иммунологической незрелости (плоду во время беременности или новорожденному). Во взрослом возрасте такой организм не будет реагировать на повторное введение данного антигена.
Что ещё разобрать по теме
- Процессы созревания и механизмы отрицательной селекции Т-лимфоцитов в тимусе.
- Происхождение, фенотип и механизмы действия регуляторных Т-лимфоцитов ($T_{reg}$).
- Молекулярные основы ко-стимуляции: роль семейства молекул B7 (CD80/CD86) и их рецепторов.
- Анатомические и гистологические особенности строения гистогематических барьеров в забарьерных органах.
- Патогенез аутоиммунных заболеваний, возникающих при срыве механизмов естественной толерантности.
Разберите тему целиком в курсе «Микробиология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Иммунологическая толерантность» и ещё 4 383 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 141 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Учение об иммунитете»
Бесплатные видеоуроки: микробиологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.