Онкогены и онкосупрессоры

Что такое онкогены и как они работают

В здоровом организме гены, которые мы называем онкогенами, выполняют важнейшую физиологическую задачу. Они кодируют специфические белки, обеспечивающие нормальную пролиферацию (деление) и дифференцировку клеточных популяций. Продуктами таких генов выступают различные факторы роста, ядерные белки, ГТФазы и протеинкиназы.

Важно понимать, что развитие опухоли невозможно связать с мутацией только в одном онкогене. Злокачественная трансформация требует сочетанного взаимодействия сразу нескольких онкогенов, а также генов, отвечающих за регуляцию клеточного цикла.

Основные примеры онкогенов и их функции:

• c-erbB — отвечает за синтез рецептора к фактору роста эпидермиса.
• erbA — кодирует рецептор, чувствительный к стероидным гормонам.
• MYC — ген с множественной активностью, выступающий мощным стимулятором клеточного деления.
• BCR-ABL — патологический химерный ген. Он производит белок-гибрид, обладающий нерегулируемой тирозинкиназной активностью.
• Аберрантная киназа JAK2 — запускает факторы транскрипции из семейства STAT. В результате клетка начинает автономно поддерживать пролиферацию, даже без участия внешних факторов роста.
• Гены циклинов и циклинзависимых киназ — обеспечивают вход покоящейся клетки в митотический цикл.

Онкосупрессоры (антионкогены)

Если онкогены стимулируют клеточное деление, то онкосупрессоры (или антионкогены) выполняют прямо противоположную функцию. В нормальных условиях они тормозят избыточную пролиферацию клеток, выступая своеобразным биологическим предохранителем.

Патогенез опухолевого роста тесно связан с повреждением этих структур. Генетические мутации приводят к утрате супрессорной функции. В результате клетка лишается тормозных механизмов, что создает идеальные условия для многократного деления и неограниченного роста пула трансформированных клеток.

Страж генома — белок p53

Белок p53 является одним из важнейших регуляторов клеточного цикла. Его активация и изменение структуры происходят при воздействии на клетку неблагоприятных факторов: проникновении вирусов, состоянии гипоксии или прямом повреждении ДНК.

Механизм действия p53 заключается в том, что он специфически связывается с определенными участками ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Это блокирует клеточный цикл до полного устранения нарушений. В поврежденных клетках содержание p53 резко возрастает, что дает клетке необходимое время на восстановление (репарацию) ДНК.

Если же повреждения критичны и не поддаются починке, в норме p53 инициирует апоптоз — запрограммированное «самоубийство клетки». В опухолевых клетках этот защитный механизм сломан: мутации гена p53 выявляются почти в 50% случаев всех новообразований.

Роль белка p27 в клеточном цикле

Еще один значимый супрессор опухолевого роста — белок p27. Его механизм действия основан на прямом взаимодействии с циклином и специфическими белками Cdpk (Cyclin dependent proteinkinase). Образуя с ними комплекс, p27 надежно блокирует вход клетки в S-фазу клеточного цикла, предотвращая преждевременное удвоение генетического материала.

Клиническое значение этого белка особенно велико в практической онкологии. В частности, оценка его активности используется для диагностики рака молочной железы. Доказано, что снижение уровня p27 является прогностически неблагоприятным признаком, указывающим на агрессивный характер течения заболевания.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизмы активации факторов транскрипции семейства STAT
• Роль химерного гена BCR-ABL и его нерегулируемая тирозинкиназная активность
• Взаимодействие циклинов и циклинзависимых киназ (Cdpk) в митотическом цикле
• Процессы репарации ДНК в период остановки клеточного цикла в фазе G1

Другие темы раздела «Глава 17. НОВООБРАЗОВАНИЯ»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.