Фармакогенетика

Роль генетического полиморфизма

Любые фармакогенетические реакции базируются на генетическом полиморфизме, который возник эволюционно. В геноме человека закодировано более тридцати семейств ферментов, ответственных за метаболизм лекарств.

Ключевой группой являются печеночные ферменты — цитохромы P450, представленные множеством аллельных вариантов. Механизм их влияния следующий: генетический полиморфизм приводит к различиям в аминокислотных последовательностях белков, что закономерно изменяет специфичность и активность фермента. В результате формируется индивидуальная реакция на препараты. Судьба большинства вводимых лекарств определяется сложным взаимодействием сразу нескольких генов.

Клинические примеры фармакогенетических реакций

Различия в метаболизме ярко проявляются при назначении стандартных препаратов:

1. Изониазид и N-ацетилтрансфераза. При лечении туберкулеза изониазидом у части пациентов выявляется аутосомно-рецессивная особенность — они являются «медленными ацетиляторами». Их ферменты печени не могут вовремя присоединить ацетильную группу к компонентам лекарства. Из-за замедленного выведения через 6 часов после приема стандартной дозы концентрация препарата в сыворотке критически возрастает, что приводит к токсическому поражению периферических нервов.
2. Ацетилсалициловая кислота и коагулопатии. Назначение этого препарата пациентам с наследственными дефектами гемостаза (например, гемофилией или болезнью Виллебранда — аутосомно-доминантным заболеванием со спонтанными кровотечениями) вызывает извращенную реакцию. Возникает высокий риск массивных желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в мозг.
3. Дитилин и сывороточная холинэстераза. Миорелаксант дитилин вызывает остановку дыхания по типу яда кураре. В норме он быстро разрушается сывороточной холинэстеразой (нормальный аллель E_u). Однако у компаунд-гетерозигот E_sE_f или гомозигот E_s патологический эффект проявляется полностью: ферментативная активность отсутствует, препарат не расщепляется, и возникает длительное апноэ (до 1 часа). Пациенту требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Патологические аллели есть у 3–4% европейцев, крайне редки у африканцев, но очень распространены среди эскимосов Аляски.

Генетические основы фармакокинетики

Судьба любого фармакологического вещества в организме проходит через ряд последовательных этапов, каждый из которых контролируется генами, кодирующими специфические и неспецифические ферменты. К основным факторам фармакокинетики относятся:

• Всасывание препарата;
• Распределение (по органам, тканям, отдельным клеткам и внутриклеточным органеллам);
• Взаимодействие с рецепторами;
• Биотрансформация и метаболизм;
• Выведение.

Фармакогеномика: индивидуализация лечения

Фармакогеномика — это отрасль фармакологии, которая исследует особенности реакции организма в зависимости от расшифрованного генома конкретного пациента.

Ее главные цели заключаются в индивидуализации лечебных мероприятий. Анализируя геномную информацию, врачи могут понять лекарственную совместимость, предсказать повышенную чувствительность у отдельных лиц, точно подобрать дозу, выбрать безопасный аналог и оптимальный способ введения. Например, лечение препаратом лептин демонстрирует эффективность исключительно у тех пациентов, чье ожирение вызвано мутацией в гене самого лептина.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Молекулярные механизмы полиморфизма цитохромов P450 печени
• Особенности наследования патологических аллелей сывороточной холинэстеразы
• Патогенез поражения периферических нервов при применении изониазида
• Болезнь Виллебранда: генетика и фармакологические риски
• Генетический контроль биотрансформации и выведения лекарственных средств

Другие темы раздела «Медицинская генетика»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.