Механизм и природа онкогенеза
Развитие злокачественного новообразования — это длительный и многоэтапный процесс. В его основе лежит накопление генетических изменений, из-за которых клетка переходит от нормального жизненного цикла к неограниченному делению (пролиферации) и выключению механизмов запрограммированной гибели — апоптоза.
Любая раковая ткань имеет клональную природу. Это означает, что патологический процесс запускает всего лишь одна-единственная клетка, получившая первичную мутацию. По мере деления дочерние клетки накапливают новые генетические дефекты, формируя агрессивные инвазивные клоны, способные выживать в других тканях и давать метастазы.
В подавляющем большинстве случаев рак возникает из-за соматических мутаций, которые накапливаются в течение жизни (они чаще встречаются у пожилых людей). Однако существует и наследственная предрасположенность, когда передается повышенная чувствительность к развитию опухолей. Наследование может быть доминантным моногенным или сложным мультифакториальным (например, при некоторых формах рака груди риск возрастает у близких родственников).
Онкогены и пути их активации
Ключевую роль в стимуляции клеточного роста играют онкогены. В здоровой клетке они присутствуют в виде неактивных предшественников — протоонкогенов, которые отвечают за строгую регуляцию деления и кодируют факторы роста, их рецепторы и внутриклеточные мессенджеры. Нормальные клеточные гены обозначают как c-онкогены. Если в клетку попадает вирусный аналог, вызывающий рак, его называют v-онкогеном.
Чтобы протоонкоген превратился в активный онкоген, усиливающий нерегулируемый рост, должен сработать один из трех механизмов:
- Генные мутации. Возникают под действием канцерогенов (табачный дым, УФ-лучи, ионизирующее излучение). Точечные мутации в кодирующих участках геномной ДНК напрямую активируют онкоген.
- Хромосомные транслокации. Сбои во время деления клетки, когда хромосома разрывается, и часть одного гена переносится к другому. Образуется объединенный (гибридный) ген, попадающий под контроль чужой регуляторной зоны, что ведет к его повышенной экспрессии. Примеры: филадельфийская хромосома при хронической миелоидной лейкемии и транслокация при лимфоме Беркитта (дает В-лимфоцитам неограниченный срок жизни).
- Вирусная стимуляция. РНК-содержащие вирусы с помощью обратной транскриптазы синтезируют кДНК и встраивают её в геном хозяина. Возможен инсерционный мутагенез (вирус встраивается прямо в клеточный онкоген, активируя его) или трансдукция (вирус захватывает онкоген клетки и переносит его новому хозяину).
Гены-супрессоры и контроль клеточного цикла
В норме онкогенам противостоят гены-супрессоры опухолей (антионкогены). Их главная функция — ограничивать неконтролируемое размножение клеток. В случае серьезного повреждения генома они запускают репарацию (восстановление) ДНК или апоптоз. Поломка этих генов снимает клетку с молекулярных «тормозов».
Антионкогены тесно связаны с регуляцией клеточного цикла, взаимодействуя со специфическими белками — циклинами. Главные представители генов-супрессоров:
- Ген RB (Retinoblastoma). Исторически первый описанный ген-супрессор. Его дефекты приводят к развитию ретинобластомы (встречается у 1 из 20 тыс. детей) и могут иметь наследственный характер.
- Ген p53. Кодирует клеточный ядерный фосфопротеид массой 53 кДа. Это важнейший ДНК-связывающий белок, контролирующий клеточный цикл, синтез ДНК, дифференцировку и апоптоз. В здоровой клетке он работает короткое время. При мутациях его нормальное разрушение (катаболизм) тормозится, а защитные функции утрачиваются. Повреждения p53 обнаруживаются почти при всех опухолях человека, включая рак легких, колоректальный рак, остеосаркому и карциному молочной железы.
Чтобы запомнить две главные группы генов, представьте автомобиль: протоонкогены — это «педаль газа» (при мутации ее заклинивает), а гены-супрессоры — «педаль тормоза» (при мутации тормоза отказывают).
Вопросы с занятий и экзамена
Чем протоонкоген отличается от онкогена?
Протоонкоген — это нормальный ген, который в здоровой клетке регулирует деление. Онкоген — это его мутировавшая, активированная версия, вызывающая неконтролируемый клеточный рост и рак.
Как вирус может спровоцировать онкогенез?
С помощью фермента обратной транскриптазы вирус встраивает свою ДНК в геном клетки. Он может внедриться прямо в клеточный онкоген, активировав его (инсерционный мутагенез), или принести в клетку уже готовый вирусный онкоген (трансдукция).
Почему ген p53 так важен в онкологии?
Он контролирует клеточный цикл и запускает апоптоз (самоуничтожение) клеток с поврежденной ДНК. Мутации гена p53 лишают клетку этой защиты и встречаются почти при всех злокачественных опухолях человека.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы апоптоза и их выключение при канцерогенезе.
- Этапы формирования инвазивных клонов и метастазирования.
- Подробный патогенез лимфомы Беркитта и роль хромосомных транслокаций.
- Взаимодействие белков-супрессоров (p53, RB) с циклинами.
- Вирус саркомы Рауса: история открытия и механизм трансдукции.
Разберите тему целиком в курсе «Биология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Генетические основы канцерогенеза» и ещё 3 793 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 124 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Медицинская генетика»
Бесплатные видеоуроки: биологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.