Генетические основы и этиология
Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Это означает, что для развития клинической картины ребенок должен унаследовать две дефектные копии гена от обоих родителей.
В основе этиологии лежит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланингидроксилазу. Данный локус располагается на длинном плече 12-й хромосомы. Встречаемость этой генетической аномалии в популяции составляет приблизительно 1 случай на 10 000 новорожденных детей. Отсутствие или резкое снижение активности печеночного фермента делает невозможным нормальное протекание важнейших биохимических реакций.
Биохимические механизмы и метаболизм
Для понимания патогенеза необходимо рассмотреть два пути метаболизма аминокислоты фенилаланина:
- Нормальный путь. В здоровом организме фенилаланин под действием фермента фенилаланингидроксилазы подвергается процессу гидроксилирования и превращается в тирозин.
- Патологический путь. При блоке основного фермента возникает избыток субстрата. Нормальная концентрация фенилаланина в крови варьирует в пределах 0,003–0,04 г/л. При развитии патологии уровень критически возрастает, достигая значений 0,5–0,6 г/л (значительное превышение).
Избыток аминокислоты запускает альтернативный метаболизм. Фенилаланин частично превращается в кетокислоты, среди которых выделяют фенилпируват и фенилуксусную кислоту. Эти соединения начинают массово циркулировать в кровотоке.
Патогенез и клиническое значение
Накапливающиеся в организме метаболиты обладают выраженным нейротоксическим эффектом. Основной удар принимает на себя центральная нервная система.
- Токсическое поражение: Совместно с фенилаланином в крови накапливается молочная кислота. В комплексе с фенилпируватом эти вещества оказывают разрушительное воздействие на ЦНС, что приводит к необратимому снижению умственного развития, если вовремя не принять меры.
- Фенотипические проявления: Из-за блокировки перехода фенилаланина в тирозин страдает весь последующий каскад реакций. Тирозин является предшественником ДОФА (3,4-дигидроксифенилаланина), из которого при участии фермента тирозиназы синтезируется меланин. Недостаток этого темного пигмента обуславливает характерный фенотип пациентов: у них наблюдается аномально слабая пигментация волос и радужной оболочки глаз.
Для постановки точного диагноза в клинической практике опираются на обнаружение высоких концентраций фенилаланина в крови и наличие специфической фенилпировиноградной кислоты в моче больного.
Смежные генетические дефекты обмена тирозина
Поскольку тирозин является прямым продуктом метаболизма фенилаланина, важно понимать и другие генетические блоки, связанные с его дальнейшими превращениями. Нормальный катаболизм тирозина заканчивается образованием углекислого газа ($CO_2$) и воды ($H_2O$), однако на промежуточных этапах возможны генетические поломки:
- Альбинизм: Возникает при дефекте фермента тирозиназы, когда блокируется образование меланина из тирозина.
- Тирозиноз: Развивается при блокаде фермента тирозин-трансаминазы на первом этапе катаболизма (переход тирозина в р-гидроксифенилпируват).
- Тирозинемия: Связана с нарушением на втором этапе, когда блокируется превращение р-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту.
- Алкаптонурия: Возникает при невозможности расщепления гомогентизиновой кислоты на ацетоуксусную и фумаровую кислоты.
Запомните три «Ф» для биохимии: Фермент Фенилаланингидроксилаза отсутствует — Фенилаланин не становится тирозином — Фенилпируват токсично бьет по мозгу.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем заключается главная причина развития фенилкетонурии?
Причиной является генетически обусловленная недостаточность печеночного фермента — фенилаланингидроксилазы, который в норме обеспечивает превращение фенилаланина в тирозин.
Какие показатели фенилаланина в крови считаются патологическими?
При норме в 0,003–0,04 г/л, у пациентов с данной патологией концентрация аминокислоты в крови достигает 0,5–0,6 г/л.
Почему при этом заболевании страдает интеллект?
В условиях ферментативного блока активируется альтернативный путь метаболизма: образуются фенилпируват и фенилуксусная кислота. Вместе с накапливающейся молочной кислотой они оказывают прямое токсическое действие на ткани головного мозга.
Как связаны фенилкетонурия и пигментация тканей?
Из-за недостатка тирозина, который не образуется из фенилаланина, нарушается синтез ДОФА и меланина. Это приводит к слабой пигментации волос и радужки глаз.
Что ещё разобрать по теме
- Биохимические пути синтеза меланина из тирозина
- Механизм токсического действия молочной кислоты на нейроны
- Диагностические маркеры алкаптонурии и тирозинемии
- Роль тирозиназы в развитии различных форм альбинизма
- Конечные продукты катаболизма аминокислот (цикл Кребса)
Разберите тему целиком в курсе «Биология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Фенилкетонурия» и ещё 3 793 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 124 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Медицинская генетика»
Бесплатные видеоуроки: биологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.