Классификация и физиология инкретинов
Инкретины выступают естественными стимуляторами инкреции эндогенного инсулина. Они выделяются клетками тонкого кишечника сразу после приема пищи и усиливают секрецию инсулина, которая стимулируется глюкозой.
Фармакологическая группа включает два основных направления:
- Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — включают такие средства, как эксенатид.
- Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — к ним относится саксаглиптин.
Сами инкретины представлены ГПП-1 (состоит из 30 аминокислот) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). В организме они быстро разрушаются ферментом ДПП-4, представляющим собой сериновую пептидазу, которая отщепляет аланин.
Молекулярный механизм действия
На клеточном уровне в $\beta$-клетках поджелудочной железы реализуется сложная цепочка сигналов:
- Молекулы связываются с рецепторами к ГПП-1 на клеточной мембране.
- Активируется аденилатциклаза, что запускает протеинкиназу А, а также фосфолипаза С, активирующая протеинкиназу С.
- Полученные ферменты блокируют АТФ-зависимые $K^+$-каналы.
- Наступает электрофизиологический эффект — деполяризация клеточной мембраны.
- Открываются кальциевые каналы, и ионы $Ca^{2+}$ устремляются внутрь клетки, стимулируя синтез и секрецию инсулина.
Эксенатид: особенности первого агониста ГПП-1
Препарат получают из слюнной железы ящерицы Gila Lizard (аризонский ядозуб), по структуре он гомологичен человеческому ГПП-1 на 52%.
- Фармакодинамика: активирует преимущественно глюкозозависимую фазу секреции инсулина. Поскольку при падении уровня глюкозы секреция замедляется, риск гипогликемии остается низким.
- Применение: вводится подкожно в дозировке 5–10 мг дважды в сутки, обычно комбинируется с метформином или производными сульфонилмочевины.
- Фармакокинетика: максимальная концентрация достигается через 2 часа, $T_{1/2}$ составляет 2,4 часа, а выведение происходит посредством клубочковой фильтрации.
Ингибиторы ДПП-4 и фармакокинетика саксаглиптина
Препараты этой подгруппы блокируют сериновую пептидазу ДПП-4, предотвращая распад эндогенных инкретинов (ГПП-1 и ГИП). Это увеличивает их плазменную концентрацию в 2–3 раза и потенцирует гипогликемический эффект.
На примере саксаглиптина фармакокинетический профиль выглядит следующим образом:
- Биодоступность при пероральном приеме составляет 75%.
- Метаболизм протекает в печени с образованием активного метаболита.
- Выведение осуществляется преимущественно почками.
- Период полувыведения исходного вещества равен 2,5 часам, а активного метаболита — 3,1 часа. Назначают препарат 1 раз в сутки.
ГПП-1 защищает поджелудочную: связывается с рецептором, включает аденилатциклазу с ПКА, закрывает калий, открывает кальций — и инсулин выходит на сцену!
Вопросы с занятий и экзамена
Какой главный фермент разрушает естественные инкретины в организме?
Естественные инкретины (ГПП-1 и ГИП) разрушаются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), который является сериновой пептидазой и действует путем отщепления аланина.
Почему при применении эксенатида возникает тошнота и рвота?
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта связаны с двумя факторами: стимуляцией рецепторов к ГПП-1 в области головного мозга (area postrema) и замедлением эвакуации содержимого желудка.
В чем заключается особенность фармакодинамики эксенатида в отношении гипогликемии?
Эксенатид активирует преимущественно глюкозозависимую фазу секреции инсулина. Когда уровень глюкозы в крови снижается, секреция замедляется, что обеспечивает низкий риск развития гипогликемии.
Что ещё разобрать по теме
- Структурные отличия эксенатида от человеческого ГПП-1 и их влияние на устойчивость к ферментам
- Роль зоны area postrema в формировании диспепсических расстройств
- Особенности комбинированной терапии инкретиномиметиков с метформином
- Метаболические пути саксаглиптина и образование его активных метаболитов
- Сравнение путей выведения агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Инкретиномиметики» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Препараты гормонов их синтетических заменителей и антагонист»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.