Механизмы репликации и ферменты-мишени
При удвоении двунаправленной бактериальной ДНК перед репликативной вилкой возникает избыточное скручивание — супервитки, создающие механическое напряжение. Кроме того, после завершения репликации кольцевые хромосомы образуют сцепленные кольца — катенаны.
Для устранения этих препятствий бактериям необходимы топоизомеразы:
- У грамотрицательных бактерий главная мишень — ДНК-гираза (топоизомераза II типа), которая нейтрализует положительные супервитки путем двуцепочечного разрыва.
- У грамположительных бактерий основную роль играет топоизомераза IV, обеспечивающая декатенацию дочерних колец ДНК для их распределения по клеткам.
Молекулярный механизм действия препаратов
Фторхинолоны вмешиваются в работу ферментов на этапе разрыва ДНК:
- Препараты стабилизируют комплекс «ДНК — фермент», угнетая его до прохождения второго сегмента.
- Низкие концентрации вызывают обратимое угнетение (бактериостатический эффект).
- Высокие (терапевтические) концентрации превращают топоизомеразы в ДНК-повреждающие агенты: ферменты вызывают двунитевые разрывы полимера, запуская гибель клетки (бактерицидный эффект).
Препараты безопасны для макроорганизма, поскольку человеческая топоизомераза II угнетается лишь при сверхвысоких концентрациях.
Спектр активности и фармакокинетика
Фторхинолоны I поколения обладают широким антибактериальным спектром с преимущественной активностью против грамотрицательной флоры (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы, синегнойная и гемофильная палочки, менингококки, гонококки).
- Дополнительный охват: включают грамположительные кокки и внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии, легионеллы).
- Туберкулез: ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин активны в отношении Mycobacterium tuberculosis.
- Ограничения: препараты не действуют на анаэробы.
- Фармакокинетика: при пероральном приеме создают высокие концентрации в крови и тканях независимо от еды, проникают внутрь клеток.
Пути развития устойчивости
Бактериальная резистентность формируется относительно медленно через следующие механизмы:
- Хромосомные мутации в генах топоизомераз (изменение структуры мишени).
- Снижение проницаемости клеточной мембраны за счет угнетения экспрессии поринов.
- Активация эффлюксных насосов, активно выводящих препарат наружу.
Флоксацины против гиразы: разрывают цепь заразы!
Вопросы с занятий и экзамена
Каковы основные мишени фторхинолонов у бактерий?
Основными мишенями являются ДНК-гираза (у грамотрицательных бактерий) и топоизомераза IV (у грамположительных бактерий).
Чем обусловлен переход от бактериостатического действия к бактерицидному?
Низкие концентрации препаратов вызывают обратимое угнетение ферментов (бактериостаз), в то время как высокие терапевтические концентрации превращают топоизомеразы в ДНК-повреждающие агенты, приводя к необратимым двунитевым разрывам и гибели клетки.
Действуют ли фторхинолоны I поколения на анаэробные микроорганизмы?
Нет, данные препараты не действуют на анаэробы.
Что ещё разобрать по теме
- Физика репликации ДНК: супервитки и катенаны
- Каталитический цикл топоизомераз: этапы от связывания до религации
- Дозозависимые эффекты и SOS-ответ бактериальной клетки
- Молекулярные механизмы резистентности: порины и эффлюксные насосы
- Тканевое распределение и особенности внутриклеточного действия
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Фторхинолоны» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.