Механизм действия и избирательность
Рифамицины (в частности, рифампицин) имеют сложную структуру с макроциклическим кольцом и относятся к группе ансамицинов. Они оказывают бактерицидный эффект за счет необратимого связывания с бета-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
- Препарат не мешает началу транскрипции, но блокирует этап элонгации, когда цепь РНК достигает длины 2–3 нуклеотидов.
- Считается, что молекула антибиотика физически перекрывает канал, через который должна выходить растущая цепь РНК.
Избирательность действия очень высока: РНК-полимеразы млекопитающих не реагируют на терапевтические дозы препарата, а митохондриальные ферменты подавляются только при экстремально высоких концентрациях, недостижимых при лечении.
Спектр активности и клиническое применение
Препараты обладают широким спектром действия. Их уникальная черта — способность уничтожать бактерии, находящиеся внутри фагосом (действуют как на внеклеточные, так и на внутриклеточные формы). Наиболее чувствительны к рифамицинам быстро размножающиеся микроорганизмы:
- Микобактерии: возбудители туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) и лепры (M. leprae).
- Внутриклеточные патогены: бруцеллы, хламидии, легионеллы, риккетсии.
- Грамположительные кокки: стафилококки, стрептококки.
- Грамотрицательные кокки: менингококки, гонококки.
- Грамотрицательные палочки: кишечная палочка (E. coli).
В клинике рифампицин применяют для лечения туберкулеза, лепры, бруцеллеза, легионеллеза, а также для специфической профилактики менингококковой инфекции. Препарат способен существенно замедлять реактивацию латентного туберкулеза.
Проблема резистентности и фармакокинетика
Главное правило применения рифампицина при туберкулезе — строгий запрет на монотерапию. Устойчивость бактерий развивается стремительно из-за мутаций в участке связывания фермента (с частотой 1 на 10⁶–10⁸ бацилл). Поэтому препарат назначают исключительно в составе комбинированной терапии (например, он проявляет синергизм с изониазидом in vitro).
Период полувыведения препарата составляет 2–5 часов. Его назначают 1 раз в сутки или 3 раза в неделю, вводят внутрь (per os) или внутривенно.
Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов печени. Он ускоряет метаболизм и снижает длительность действия многих лекарств при одновременном приеме, включая:
- Непрямые антикоагулянты (варфарин).
- Глюкокортикоиды.
- Пероральные контрацептивы.
- Пероральные гипогликемические средства.
Побочные эффекты
Обычно препараты переносятся хорошо, но возможны нежелательные реакции со стороны различных систем:
- Специфические: красно-оранжевое окрашивание биологических жидкостей (пот, слезы, моча).
- Печень: повышение уровня трансаминаз и билирубина, желтуха, лекарственный гепатит.
- ЖКТ: диспепсия (тошнота, рвота, диарея, боль в животе), кандидоз ротовой полости, псевдомембранозный колит.
- Кровь: тромбоцитопеническая пурпура, тромбо- и лейкопения, острая гемолитическая анемия.
- Почки: канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
- Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, эозинофилия, лекарственная лихорадка (гриппоподобный синдром).
- Нервная система и органы чувств: нарушение зрения, артралгия.
- При внутривенном введении: флебит, снижение артериального давления (при слишком быстром введении).
Рифабутин — препарат второго ряда
Рифабутин — полусинтетический препарат, который используют при туберкулезе как средство второго ряда. Его главные отличия от рифампицина:
- Сохраняет эффективность против некоторых штаммов M. tuberculosis, уже устойчивых к рифампицину.
- Проявляет более высокую активность в отношении комплекса атипичных микобактерий (M. avium), что актуально при ВИЧ-инфекции.
- Всасывание в ЖКТ не зависит от приема пищи (хотя общая биодоступность ниже).
- Меньше связывается с белками плазмы крови.
- Имеет значительно более длительный период полуэлиминации (32–67 часов).
- Является более слабым индуктором ферментов печени (CYP3A), поэтому реже вызывает межлекарственные взаимодействия.
Для запоминания побочных эффектов рифампицина используйте ассоциацию с красным цветом: «Красные слезы и моча (специфический признак), красная кровь (гемолитическая анемия, пурпура), красная печень (гепатит) и красная кожа (аллергическая сыпь)».
Вопросы с занятий и экзамена
На каком этапе рифампицин блокирует синтез РНК?
Препарат не препятствует инициации транскрипции. Блокада происходит на этапе элонгации, когда синтезировано 2–3 нуклеотида, путем физического перекрытия канала выхода растущей цепи РНК.
Почему рифампицин нельзя применять изолированно при туберкулезе?
При монотерапии микобактерии крайне быстро вырабатывают резистентность за счет мутации участка связывания на РНК-полимеразе. Поэтому его применяют только в комбинированной терапии.
Как рифампицин влияет на прием пероральных контрацептивов?
Он является мощным индуктором микросомальных ферментов печени (системы цитохрома P-450), из-за чего ускоряет метаболизм контрацептивов и резко снижает их эффективность.
Что ещё разобрать по теме
- Химическая структура ансамицинов и роль макроциклического кольца.
- Механизмы синергизма рифампицина с изониазидом in vitro.
- Особенности лечения атипичных микобактериозов у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
- Патогенез развития псевдомембранозного колита на фоне приема антибиотиков широкого спектра.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Рифамицины» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.