Механизм действия и избирательность
Фосфомицин относится к группе ингибиторов синтеза муреинового мономера. Его главная мишень — начальный этап сборки пептидогликана бактериальной клеточной стенки.
По своей химической структуре препарат является структурным аналогом фосфоенолпирувата (ФЭП). Биохимическая суть его работы заключается в необратимой блокаде ферментативной конденсации. Антибиотик вызывает ковалентную модификацию активного участка фермента N-ацетил-глюкозамино-3-о-енолпирувил-трансферазы (коротко — MurA). В результате этого процесса надежно блокируется образование УДФ-N-ацетилмурамовой кислоты (УДФ-NAM) из её предшественника — уридиндифосфат-N-ацетил-глюкозамина (УДФ-NAG). Без этого этапа мономеры муреина просто не образуются.
Важное свойство препарата — избирательность токсичности. Он абсолютно не влияет на ферменты человека (энолазу, пируваткиназу или карбоксикиназу), поэтому относительно нетоксичен для макроорганизма.
Транспорт и антибактериальный спектр
Чтобы подействовать на мишень, антибиотику нужно попасть внутрь микробной клетки. Фосфомицин делает это с помощью активного транспорта, используя бактериальные системы переноса питательных веществ — транспортеры глицерофосфата или глюкозо-6-фосфата.
Препарат оказывает бактерицидное действие и обладает широким спектром активности:
- Грамотрицательные бактерии (основная мишень): кишечная палочка (E. coli), клебсиеллы, протей (P. mirabilis, P. vulgaris), а также Citrobacter, Enterobacter, Serratia и Morganella morganii.
- Грамположительные бактерии: стафилококки, стрептококки и энтерококки. Однако эффективность против них ниже. Это связано с тем, что у ряда грамположительных микроорганизмов отсутствуют селективные переносчики, необходимые для транспорта лекарства внутрь клетки.
Фармакокинетика и клиническое применение
Главная фармакокинетическая особенность фосфомицина — его выведение. Он экскретируется с мочой в абсолютно неизменённом виде, создавая в мочевыводящих путях экстремально высокие концентрации.
Это даёт колоссальное клиническое преимущество: при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (циститах, уретритах), вызванных чувствительной флорой, достаточно однократного перорального приёма (3 г). Эта единственная доза эквивалентна курсовому (многократному) приёму других антибиотиков.
Помимо терапии ИМП, препарат применяют для:
- Профилактики и лечения инфекционных осложнений при хирургических вмешательствах и трансуретральной диагностике.
- Лечения беременных женщин (выступает как безопасная альтернатива фторхинолонам, которые в этот период противопоказаны).
Режим дозирования зависит от пути введения. Внутрь препарат назначают 1 раз в сутки. При парентеральном применении: внутривенно каждые 6–8 часов, либо внутримышечно 2 раза в сутки.
Побочные эффекты и родственные соединения
Препарат отличается хорошей переносимостью. Побочные эффекты встречаются редко (у 1–10% пациентов) и обычно ограничиваются головной болью, тошнотой или диареей.
При назначении внутрь важно учитывать лекарственные взаимодействия, которые могут снизить всасывание антибиотика. К ним относятся:
- Антациды.
- Соли кальция.
- Препараты, усиливающие перистальтику ЖКТ (например, метоклопрамид).
В группу ингибиторов синтеза муреинового мономера также входит родственное соединение — фосмидомицин. Он тоже является аналогом ФЭП и имеет схожий механизм действия. Однако в клинической практике с ним отмечена проблема развития резистентности. Механизмы устойчивости включают мутации транспортных систем (переносчиков глицерофосфата или глюкозо-6-фосфата) и активное выведение препарата из клетки (эффлюкс) за счет специфических белков-насосов, что описано у штаммов E. coli. В Российской Федерации фосмидомицин не применяется.
Запомнить мишень фосфомицина легко: он блокирует фермент MurA, который превращает УДФ-NAG в УДФ-NAM. Фосфомицин — структурный аналог ФЭП (фосфоенолпирувата), поэтому он обманывает бактерию на самом старте постройки клеточной стенки.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему фосфомицин безопасен для человека, если он блокирует ферменты?
Препарат обладает высокой избирательностью токсичности. Он не влияет на ферменты макроорганизма (энолазу, пируваткиназу, карбоксикиназу), поэтому относительно нетоксичен для человека.
Как антибиотик проникает внутрь бактерии?
Путём активного транспорта. Фосфомицин использует бактериальные системы переноса питательных веществ — специфические транспортеры глицерофосфата или глюкозо-6-фосфата.
Почему при цистите достаточно выпить препарат всего один раз?
Фосфомицин выводится с мочой в неизменённом виде и создаёт там экстремально высокие концентрации. Однократный пероральный приём 3 г эквивалентен многодневному курсу других антибиотиков при лечении инфекций мочевыводящих путей.
Что ещё разобрать по теме
- Биохимические основы образования мономеров муреина и роль УДФ-N-ацетилмурамовой кислоты.
- Особенности строения и функционирования фермента N-ацетил-глюкозамино-3-о-енолпирувил-трансферазы (MurA).
- Механизмы бактериальной резистентности: мутации транспортных систем и эффлюксные белки-насосы.
- Сравнительная характеристика фосфомицина и фторхинолонов при лечении инфекций мочевыводящих путей у беременных.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Фосфомицин» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.