Тетрациклины

Классификация и механизм действия

По способу получения препараты делят на две основные группы:

1. Природные (биосинтетические): тетрациклин, окситетрациклин.
2. Полусинтетические: метациклин, доксициклин.

Главная точка приложения тетрациклинов — рибосомный комплекс бактерии. Препарат связывается с 30S-субъединицей и блокирует акцепторный участок (А-участок) на матричной РНК. Из-за этого аминоацил-тРНК не может присоединиться к комплексу, новые аминокислоты не добавляются, и удлинение (элонгация) полипептидной цепи останавливается. Итог — полное прекращение синтеза белка.

Действие носит бактериостатический характер. Высокая избирательность препаратов объясняется тем, что бактерии захватывают антибиотик с помощью специальной энергозависимой транспортной системы (грамотрицательные микробы — еще и путем пассивной диффузии через белки-порины). У клеток млекопитающих такого механизма активного транспорта нет, что обеспечивает низкую токсичность для макроорганизма.

Спектр активности и клиническое применение

Тетрациклины — антибиотики широкого спектра. Благодаря высокой липофильности они отлично проникают внутрь клеток, что делает их незаменимыми при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями.

• Препараты первого выбора: бруцеллез (в комбинации с гентамицином или рифампицином) и риккетсиозы (сыпной тиф, Ку-лихорадка).
• Внутриклеточные и атипичные инфекции: поражения легких, трахома, орнитоз и урогенитальный хламидиоз (хламидии); атипичная пневмония (микоплазмы); легионеллез.
• Особо опасные и зоонозные инфекции: чума, туляремия, холера.
• Боррелиозы: болезнь Лайма, возвратный тиф.
• Кишечные и абдоминальные инфекции: шигеллез, амебиаз, перитониты и холециститы (вызванные E. coli), а также эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни.

Кроме того, их применяют для профилактики тропической малярии и в схемах лечения сифилиса, инфекций от гемофильной палочки и клебсиеллы.

Фармакокинетика и «правило хелатов»

Препараты обладают высокой липофильностью, поэтому хорошо всасываются в ЖКТ, преодолевают биологические барьеры и накапливаются в тканях.

По периоду полувыведения выделяют:

• Короткого действия (6–8 часов): тетрациклин, окситетрациклин (требуют приема 4 раза в сутки).
• Длительного действия (12–24 часа): метациклин, доксициклин (принимают 1–2 раза в сутки).

Важнейшая химическая особенность группы — способность образовывать нерастворимые хелатные комплексы с двух- и трехвалентными ионами (кальций, магний, железо, цинк, алюминий). Если запить таблетку молоком (источник кальция), принять антацид (магний, алюминий) или препарат железа, антибиотик свяжется с ионами и не всосется в кровь. Поэтому тетрациклины назначают строго натощак.

Исключение — доксициклин. В отличие от остальных, он выводится преимущественно с калом в неактивной форме, а не через почки. Это позволяет безопасно назначать его пациентам с почечной недостаточностью и минимизирует вред для нормальной микрофлоры кишечника.

Побочные эффекты и противопоказания

Специфические нежелательные реакции тетрациклинов напрямую связаны с их химическими свойствами:

• Поражение костей и зубов: из-за сродства к кальцию препараты откладываются (секвестрируются) в костной ткани. Это вызывает аномалии развития скелета, повреждение эмали и стойкое окрашивание зубов в желтый или серо-коричневый цвет.
• Фотосенсибилизация: молекулы поглощают ультрафиолет, что резко повышает чувствительность кожи к солнечному свету и может привести к ожогам.
• Гепатотоксичность: прямое токсическое воздействие на печень.
• Местное раздражение: тошнота, рвота, метеоризм, диарея при приеме внутрь; тромбофлебиты при внутривенном введении.
• Дисбиоз: развитие суперинфекций (кандидоз, псевдомембранозный энтероколит).
• Аллергии: от крапивницы до анафилактического шока.

Из-за влияния на формирование скелета тетрациклины строго противопоказаны беременным женщинам и детям до 8 лет.

Формы введения и проблема резистентности

Выбор лекарственной формы зависит от тяжести и локализации инфекции:

• Внутрь (капсулы, таблетки): стандартный путь для большинства заболеваний.
• Парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости): растворимые соли применяют при тяжелых гнойно-септических процессах.
• Местно (мази): кожную мазь используют при угревой сыпи и инфекциях кожи, глазную — при бактериальных блефаритах, кератитах и иридоциклитах.

Из-за широкого применения в медицине многие бактерии (стафилококки, энтерококки, пневмококки) выработали к тетрациклинам перекрестную устойчивость. Главный механизм защиты микробов — плазмидное «выкачивание» (активное выведение антибиотика из клетки). Реже бактерии синтезируют специфические белки, защищающие рибосому, или ферменты, разрушающие молекулу препарата.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Схемы комбинированной терапии особо опасных инфекций (чума, холера, туляремия).
• Применение тетрациклинов для эрадикации Helicobacter pylori в гастроэнтерологии.
• Особенности применения местных форм (глазная и кожная мази).
• Механизмы развития перекрестной резистентности микроорганизмов.
• Дисбиотические осложнения: псевдомембранозный энтероколит и кандидоз.

Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.