Карбапенемы

Механизм действия и структурные особенности

Карбапенемы имеют уникальную химическую структуру: в их тиазолидиновом кольце атом серы заменен на метильную группу. Это ключевое отличие от классических пенициллинов обеспечивает им высокую устойчивость к разрушительному действию $\beta$-лактамаз.

Механизм действия препаратов — бактерицидный. Он реализуется в несколько последовательных этапов:

1. За счет структурного сходства с D-аланин-D-аланином клеточной стенки бактерий, антибиотик связывается со специфическими пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).
2. Происходит угнетение жизненно важного фермента — транспептидазы.
3. Нарушается образование поперечных сшивок пептидогликана, который является каркасом бактериальной стенки.
4. Активируются аутолитические ферменты самой бактерии.
5. Клеточная стенка получает необратимые повреждения, что приводит к гибели микроорганизма.

Клиническое позиционирование

Карбапенемы обладают сверхшироким спектром активности. Они уничтожают грамположительную и грамотрицательную флору, включая аэробы и анаэробы, а также штаммы, которые устойчивы к цефалоспоринам III и IV поколений.

В клинической практике это антибиотики резерва. Их основное назначение — терапия тяжелых, в том числе внутрибольничных (нозокомиальных) инфекций, вызванных полирезистентными штаммами. Однако при состояниях, напрямую угрожающих жизни пациента, карбапенемы могут применяться как средства первого ряда для эмпирической терапии.

Важно помнить о пробелах в спектре активности. К карбапенемам обладают природной устойчивостью метициллин-резистентные стафилококки (MRSA), ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE) и легионеллы.

Особенности основных представителей

• Имипенем. Это производное тиенамицина (продуцируется Streptomyces cattleya). Его главная фармакокинетическая проблема — быстрое разрушение в почечных канальцах специфическим ферментом дегидропептидазой I. Из-за этого в моче не создается терапевтическая концентрация, и монотерапия неэффективна. Решение — комбинированный препарат с циластатином (торговые названия: Тиенам, Примаксин). Циластатин не имеет антибактериальной активности, но блокирует дегидропептидазу I, повышая концентрацию неизмененного имипенема в моче. Вводится внутривенно 3–4 раза в сутки. При воспалении мозговых оболочек хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
• Меропенем. В отличие от имипенема, он устойчив к почечной дегидропептидазе I, поэтому применяется как самостоятельный препарат. Он более активен в отношении грамотрицательной флоры, но слабее действует на грамположительные кокки. Вводится только внутривенно (инфузии или болюсно). Не используется при инфекциях костно-суставной системы.
• Эртапенем (Инванз). Его главное преимущество — длительное действие, позволяющее вводить препарат всего 1 раз в сутки (внутривенно или внутримышечно). Однако он уступает другим карбапенемам в активности против неферментирующих грамотрицательных бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter).

Профиль безопасности и взаимодействия

Карбапенемы могут вызывать стандартные аллергические реакции гиперчувствительности, тошноту, рвоту и местные реакции (флебиты в месте введения). Со стороны крови возможны эозинофилия, лейкопения и нейтропения.

Специфический побочный эффект со стороны ЦНС — судороги. Эта судорожная активность характерна для имипенема, но отсутствует у меропенема.

Лекарственные взаимодействия:

• Пробенецид способен повышать концентрацию меропенема в крови.
• Все три препарата (имипенем, меропенем, эртапенем) снижают уровень вальпроевой кислоты (натрия вальпроата). Это требует особой осторожности при назначении карбапенемов пациентам с эпилепсией.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Роль пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) в синтезе бактериальной стенки
• Механизмы природной устойчивости MRSA и VRE к $\beta$-лактамам
• Фармакокинетика имипенема при воспалении мозговых оболочек (проницаемость ГЭБ)
• Сравнительная активность карбапенемов против синегнойной палочки (P. aeruginosa)
• Клиническое значение ингибиторов дегидропептидазы I

Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.