Биотрансформация лекарственных веществ

Зачем организму метаболизм лекарств?

Любое введенное лекарство воспринимается организмом как чужеродное соединение (ксенобиотик), которое необходимо элиминировать. Большинство препаратов изначально липофильны — это свойство позволяет им легко проникать через клеточные мембраны и эффективно всасываться в кровоток.

Однако липофильность становится серьезной помехой при выведении: оказавшись в почках, такие вещества легко преодолевают мембраны почечных канальцев и реабсорбируются обратно в кровь. Задача биотрансформации — изменить структуру молекулы, повысив ее полярность (polaritas) и гидрофильность. Водорастворимые (полярные) метаболиты не могут всасываться обратно в канальцах и надежно покидают организм с мочой или желчью.

Фазы биотрансформации

Процесс метаболизма большинства препаратов протекает в два последовательных этапа, каждый из которых выполняет свою химическую задачу.

I фаза. Несинтетические реакции (Метаболическая трансформация) Это первичный этап, в результате которого образуются реакционно-способные метаболиты. Основные типы химических превращений:

• Окисление (oxidatio) — внедрение атомов кислорода в молекулу.
• Восстановление (reductio) — присоединение атома водорода или отщепление кислорода.
• Гидролиз (hydrolysis) — разрыв эфирных, амидных или фосфатных связей путем присоединения воды (катализируется эстеразами, амидазами и фосфатазами).

II фаза. Биосинтетические реакции (Конъюгация) Следует за первой фазой. Суть процесса заключается в присоединении к лекарству или его метаболиту эндогенных химических групп. Этим занимаются ферменты класса трансфераз. Самая частая реакция — глюкуронидация (присоединение остатков глюкуроновой кислоты). Также молекулу могут связывать с глутатионом, глицином, серной кислотой или метильными группами. Продукты конъюгации обладают высокой полярностью, они неактивны и максимально быстро выводятся почками или кишечником.

Система цитохрома P-450

Ключевую роль в первой фазе метаболизма играют микросомальные ферменты, расположенные на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

Главным компонентом этой системы является цитохром P-450 (Cytochromum P-450) — оксидаза смешанных функций. Это гемопротеин, который связывает молекулу препарата и кислород. При участии кофактора НАДФН (донора электронов) молекула кислорода расщепляется: один атом встраивается в лекарство, образуя окисленный метаболит, а второй атом уходит на образование молекулы воды ($H_2O$).

Оксидазы обладают низкой субстратной специфичностью. Самый важный изофермент — CYP3A4, который участвует в метаболизме огромного количества различных лекарственных средств. Активность изоферментов цитохрома P-450 может меняться под действием других веществ:

• Индукция (ускорение): некоторые препараты (фенобарбитал, рифампицин) или факторы среды (зверобой, компоненты табачного дыма) заставляют ферменты работать быстрее. Из-за этого другие лекарства разрушаются слишком быстро, и их лечебный эффект падает.
• Ингибирование (замедление): вещества вроде макролидов, кетоконазола или сока грейпфрута блокируют ферменты. Метаболизм субстратов замедляется, что ведет к риску их накопления и развития токсических реакций.

Внепеченочный метаболизм и пресистемная элиминация

Хотя печень (hepar) выполняет основной объем работы, ферментные системы локализованы и в других тканях: стенке кишечника, почках (renes), легких (pulmones), коже и плазме крови. Часть реакций протекает вне эндоплазматического ретикулума — в цитозоле или митохондриях (немикросомальные ферменты, обладающие высокой субстратной специфичностью).

Огромное клиническое значение имеет ферментативная активность кишечника (intestinum). В его стенке находится около 70% всех изоферментов цитохрома P-450 (преимущественно CYP3A4). Совместно с транспортным белком Р-гликопротеином они обеспечивают пресистемную элиминацию — разрушают значительную часть принятого внутрь препарата еще до того, как он успеет попасть в системный кровоток. Это существенно снижает биодоступность многих лекарств.

Биоактивация и токсификация

Результат биотрансформации не всегда сводится к безопасному уничтожению препарата. Возможны альтернативные сценарии:

1. Сохранение активности. Метаболиты могут работать не слабее исходного вещества (например, у диазепама или кодеина), что пролонгирует лечебный эффект. Активность могут сохранять даже продукты второй фазы — так, морфин-6-глюкуронид обладает выраженным обезболивающим действием.
2. Активация пролекарств. Вещество вводится неактивным и начинает работать только после отщепления части молекулы в ходе метаболизма.
3. Токсификация. Иногда промежуточные продукты оказываются клеточными ядами. Например, парацетамол (Paracetamolum) окисляется изоферментом CYP2E1 до высокотоксичного метаболита. В норме он моментально обезвреживается путем конъюгации с глутатионом. Но при истощении запасов глутатиона (передозировка) или избыточной активности фермента (хронический алкоголизм) этот яд разрушает клетки печени и почек.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Принципы номенклатуры системы цитохрома P-450 (семейства, подсемейства и изоформы).
• Специфические субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 и CYP3A4.
• Немикросомальное окисление: роль МАО-А, алкогольдегидрогеназы и ксантиноксидазы.
• Особенности метаболизма пролекарств и образование фармакологически активных метаболитов.
• Роль энтерогепатической циркуляции (кишечно-печеночной рециркуляции) в выведении глюкуронидов.

Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.