Цели применения пролекарств
Введение в организм пациента неактивного предшественника решает сразу несколько важнейших фармакокинетических проблем, с которыми сталкиваются исследователи при разработке стандартных препаратов.
Основные цели использования такого подхода:
- Улучшение фармакокинетических свойств исходного лекарственного вещества. Изменение химической структуры позволяет молекуле стать более устойчивой или, наоборот, более растворимой.
- Повышение всасывания и биодоступности. Многие активные метаболиты крайне плохо усваиваются при пероральном приеме. Маскировка проблемных функциональных групп позволяет значительно увеличить долю вещества, попадающего в системный кровоток.
- Обеспечение направленной доставки к месту действия. Пролекарства используются для успешного преодоления различных гистогематических барьеров (например, гематоэнцефалического), которые в норме блокируют прохождение активного соединения.
Механизм работы: от предшественника к активной форме
Фундаментальный принцип работы любого пролекарства заключается в том, что в момент введения оно не обладает фармакологической активностью. Лечебный эффект развивается только после того, как молекула подвергнется изменениям внутри организма.
Процесс превращения неактивного предшественника в активное соединение (или активный метаболит) происходит в процессе естественного метаболизма. Чаще всего активация осуществляется за счет следующих биохимических реакций:
- Различные варианты гидролиза в тканях и плазме крови.
- Печеночная трансформация при прохождении препарата через ферментные системы печени.
Пример №1: Ингибиторы АПФ и проблема всасывания
Классическим примером применения концепции пролекарства в кардиологии является создание эналаприла (Enalaprilum).
С точки зрения химии, молекула содержит специфическую карбоксильную группу. Главная проблема заключается в том, что сам по себе активный метаболит — эналаприлат — имеет крайне низкие показатели всасывания в желудочно-кишечном тракте (усваивается всего 10% от принятой дозы).
Решением стало создание пролекарства: эналаприл при пероральном приеме демонстрирует всасывание на уровне 60%. После попадания в кровоток он подвергается гидролизу, в результате чего в организме высвобождается активный эналаприлат, оказывающий терапевтическое действие.
Пример №2: Валацикловир и активный транспорт
В противовирусной терапии принцип пролекарства блестяще реализован на примере валацикловира.
Структурно данный препарат представляет собой комбинацию молекулы ацикловира, к которой присоединен остаток аминокислоты валина. Это небольшое изменение кардинально меняет механизм всасывания препарата в кишечнике.
В отличие от обычного ацикловира, валацикловир распознается организмом как пептид и становится субстратом для кишечного транспортера олигопептидов. Благодаря включению механизмов активного транспорта, биодоступность препарата повышается более чем на 30%. Впоследствии молекула проходит печеночную трансформацию, где превращается в активное противовирусное соединение.
Пример №3: Леводопа и преодоление барьеров ЦНС
Доставка препаратов в центральную нервную систему — одна из самых сложных задач из-за наличия плотного гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).
При лечении ряда неврологических заболеваний требуется повысить уровень дофамина (Dopaminum) в мозге. Однако проблема заключается в том, что сам дофамин не способен проникать через ГЭБ.
Фармакологическим решением стало использование леводопы (Levodopa). Будучи неактивным предшественником, леводопа успешно проникает из кровотока в ткани центральной нервной системы. Уже находясь непосредственно в мозге, молекула подвергается воздействию фермента ДОФА-декарбоксилазы. В результате этой реакции леводопа превращается в активный дофамин прямо в месте его необходимого действия.
Запомнить три классических примера пролекарств легко по принципу их преимуществ: Эналаприл — улучшает проценты (с 10% до 60%), Валацикловир — использует валин для транспорта, Леводопа — лезет в мозг (через ГЭБ).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему в клинической практике предпочитают назначать эналаприл, а не готовый эналаприлат?
Это связано исключительно с фармакокинетикой. Активный эналаприлат всасывается в ЖКТ лишь на 10%. Эналаприл усваивается на 60%, после чего сам гидролизуется в организме до активного эналаприлата, обеспечивая нужную концентрацию.
За счет чего валацикловир всасывается лучше, чем обычный ацикловир?
В структуре валацикловира присутствует остаток аминокислоты валина. Благодаря этому молекула распознается транспортером олигопептидов и всасывается путем активного транспорта, что повышает биодоступность более чем на 30%.
Каким образом дофамин попадает в мозг при приеме леводопы?
Сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа выступает в роли «троянского коня»: она свободно проходит в ткани ЦНС, где под действием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в активный дофамин.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы и виды печеночной трансформации лекарственных веществ.
- Роль гидролиза в активации сложных эфиров и амидов.
- Функционирование транспортеров олигопептидов в слизистой оболочке кишечника.
- Особенности строения гематоэнцефалического барьера и способы его преодоления.
- Фермент ДОФА-декарбоксилаза: локализация и биологическая роль.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Пролекарства» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.