Гистологическая структура ГЭБ
Барьер представляет собой многослойную структуру, в которой каждый элемент выполняет свою функцию фильтрации.
- Эндотелиоциты капилляров мозга. В отличие от периферических сосудов, между этими клетками отсутствуют межклеточные промежутки. Клетки соединены плотными контактами (tight junctions) — специфическими белками, которые блокируют парацеллюлярный (межклеточный) транспорт. Кроме того, в эндотелии мозга практически не выражен процесс пиноцитоза (захвата жидкости).
- Базальная мембрана.
- Перициты (pericytae).
- Астроциты (astrocyti) — глиальные клетки, которые своими отростками снаружи окружают капилляры.
Механизмы проницаемости для лекарств
Способность препарата проникнуть в мозг напрямую зависит от его химической структуры.
- Липофильные (неполярные) вещества способны проникать через мембраны эндотелиоцитов путем пассивной диффузии.
- Гидрофильные (полярные) вещества не могут пройти через плотные контакты. Для них предусмотрены специфические пути: рецептор-зависимый эндоцитоз (так проникает инсулин) или транспортные белки (например, для леводопы).
ГЭБ — это не только физическая стена, но и активная транспортная система. В нем существуют «выкачивающие транспортеры» (efflux transporters), важнейшим из которых является Р-гликопротеин (а также АТФ-зависимые белки и SLC-транспортеры органических анионов). Их задача — активное удаление (эффлюкс) ксенобиотиков и липофильных лекарств из ткани мозга обратно в кровь.
Пример из практики: Прокинетик Metoclopramidum проникает в ЦНС и вызывает экстрапирамидные расстройства. Его аналог Domperidonum является субстратом Р-гликопротеина, активно выкачивается из мозга и действует только на периферии, не вызывая центральных побочных эффектов. Аналогично антигистаминное средство II поколения Fexofenadinum удаляется транспортными белками, поэтому лишено седативного действия.
Факторы, изменяющие проницаемость
Проницаемость ГЭБ может меняться. Этому способствуют:
- Физические факторы: повышение артериального или осмотического давления плазмы, воздействие радиации и микроволн.
- Биохимические медиаторы: гистамин (Histaminum) и брадикинин.
- Патологические состояния: черепно-мозговые травмы, ишемия, нейродегенеративные болезни (болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз) и воспаления.
В клинике эти изменения часто используют во благо. Например, при бактериальном менингите барьер пропускает даже гидрофильные молекулы, что позволяет лечить пациента внутривенным введением бензилпенициллина (Benzylpenicillinum). В онкологии применяют осмотическое открытие ГЭБ: введение препарата Mannitolum повышает осмотическое давление, нарушает структуру плотных контактов эндотелия и увеличивает межклеточный транспорт, открывая дорогу для химиопрепаратов.
Стратегии преодоления ГЭБ
Проблема терапии многих заболеваний ЦНС заключается в том, что активный эффлюкс снижает концентрацию лекарств в мозге ниже терапевтического уровня. Фармакология использует несколько путей обхода:
- Использование пролекарств (prodrugs). Вводится неактивное вещество, активирующееся только в мозге. Молекулу модифицируют для повышения липофильности (например, габапентин) или связывания с переносчиками (леводопа).
- Ингибирование эффлюксных транспортеров. Комбинирование лекарства с ингибитором Р-гликопротеина. Например, блокатор Verapamil позволяет повысить концентрацию в мозге противогрибковых средств (итраконазол) или ингибиторов протеазы ВИЧ.
- Нанотехнологии. Препараты помещают внутрь биодеградируемых полимерных частиц (размером 10–1000 нм) или связывают с их поверхностью. Это позволяет переносить пептиды (даларгин), обходить Р-гликопротеин (лоперамид) или доставлять онкопрепараты (доксорубицин).
Вопросы с занятий и экзамена
Почему домперидон не вызывает центральных побочных эффектов, но работает как противорвотное?
Домперидон является субстратом Р-гликопротеина и активно выкачивается из ткани мозга. Однако он оказывает противорвотное действие, так как блокирует дофаминовые D2-рецепторы в пусковой (триггерной) зоне рвотного центра — участке, где гематоэнцефалический барьер отсутствует.
Зачем в нейроонкологии используют маннитол?
Маннитол применяют для искусственного повышения осмотического давления плазмы. Это приводит к временному разрушению плотных контактов между эндотелиоцитами, что позволяет химиопрепаратам проникнуть в мозг парацеллюлярным (межклеточным) путем.
Почему антигистаминные препараты второго поколения не вызывают сонливость?
Препараты вроде фексофенадина являются субстратами транспортных белков ГЭБ. Попадая в ткань мозга, они немедленно удаляются (эффлюкс) обратно в кровь, поэтому не успевают оказать седативный эффект на ЦНС.
Что ещё разобрать по теме
- Механизм рецептор-зависимого эндоцитоза через ГЭБ на примере инсулина
- Роль SLC-транспортеров органических анионов в защите ЦНС
- Особенности проницаемости ГЭБ при демиелинизирующих заболеваниях (рассеянный склероз)
- Разработка пролекарств: химические модификации для связывания с мембранными транспортерами
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Гематоэнцефалический барьер» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.