Влияние гемодинамики и кровоснабжения
Важнейшим условием, от которого зависит доставка фармакологических агентов к тканям, является гемодинамический фактор. Скорость насыщения органов прямо пропорциональна интенсивности их регионарного кровотока.
В первую очередь лекарство достигает так называемых хорошо васкуляризированных органов. К ним относятся сердце (cor), легкие (pulmones), печень (hepar), почки (renes) и головной мозг (cerebrum). Здесь терапевтическая концентрация создается максимально быстро.
Напротив, ткани с относительно бедным кровоснабжением насыщаются медленно. В эту группу входят подкожная клетчатка, жировая и костная ткани. Кроме того, на скорость попадания вещества в системный кровоток и его начальную концентрацию в организме существенно влияет выбранный путь введения.
Механизмы транскапиллярного обмена
Покидая системный кровоток, молекулы переходят из плазмы в интерстициальную жидкость. Этот процесс возможен благодаря анатомическим особенностям капиллярной сети: огромной суммарной площади поверхности эндотелия и низкой линейной скорости кровотока. Механизм проникновения диктуется физико-химическими свойствами лекарства, в частности, его липофильностью или гидрофильностью.
- Гидрофильные (полярные) вещества преодолевают барьер через межклеточные промежутки (щели) эндотелия. Процесс идет за счет фильтрации под действием гидростатического давления. Поскольку гидрофильные молекулы плохо проникают внутрь клеток, их распределение в организме неравномерно: они остаются преимущественно во внеклеточном пространстве (в плазме и интерстиции).
- Липофильные (неполярные) вещества проходят мембраны эндотелиоцитов трансцеллюлярно. Они движутся путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Благодаря своей растворимости в липидах, они легко попадают как во внеклеточную, так и во внутриклеточную жидкость, распределяясь относительно равномерно.
Влияние pH и феномен «ионной ловушки»
Для слабых электролитов важнейшим параметром является степень их ионизации. Биологические мембраны проницаемы в основном для неионизированных (липофильных) форм. Так как экстрацеллюлярная жидкость имеет pH около 7,4, а интрацеллюлярная — более кислую среду (pH около 7,0), распределение зависит от кислотно-основных свойств вещества.
- Слабые кислоты (с pKa ниже 8,0) при физиологическом pH 7,4 ионизируются сильнее, из-за чего хуже проникают сквозь мембраны и задерживаются снаружи клеток.
- Слабые основания (с pKa выше 6,0) при pH 7,4 сохраняют достаточную долю неионизированной формы, что позволяет им проникать в интрацеллюлярное пространство.
Ярким клиническим примером служит местный анестетик лидокаин, который является слабым основанием (pKa = 7,8). В неионизированном виде он проникает через мембрану аксона. Попадая в более кислую цитоплазму, молекула частично ионизируется, превращаясь в катион. Заряженная форма больше не может покинуть клетку. Возникает «ионная ловушка», благодаря которой препарат накапливается внутри и надежно блокирует натриевые каналы.
Связь с белками плазмы
Находясь в сосудистом русле, молекулы лекарства образуют обратимые комплексы с белками плазмы. Чаще всего в этой роли выступают альбумины (albumina).
Образование комплекса «лекарство — белок» временно лишает препарат активности. Такая фармакологическая инертность объясняется тем, что связанная фракция не способна взаимодействовать с рецепторами. Более того, крупные размеры белковой молекулы накладывают строгие ограничения на транспорт: комплекс не проходит через эндотелий капилляров, не преодолевает гистогематические барьеры и не покидает пределы сосудистого русла. По этой же причине связанные вещества не подвергаются гломерулярной фильтрации в почечных клубочках.
Запомните правило белковой связи: «Связан — значит заперт». Пока молекула препарата связана с альбумином плазмы, она фармакологически неактивна, не взаимодействует с рецепторами и не может отфильтроваться в почках.
Вопросы с занятий и экзамена
Как гидрофильные препараты проникают через стенку капилляров?
Они проходят через межклеточные щели эндотелия путем фильтрации под действием гидростатического давления. При этом внутрь клеток они проникают плохо.
В чем суть эффекта «ионной ловушки»?
Это процесс, при котором неионизированная молекула попадает в компартмент с другим pH (например, более кислую внутриклеточную среду), ионизируется там и теряет способность пройти через липидную мембрану обратно, накапливаясь внутри.
Вызывает ли фармакологический эффект препарат, связанный с белком плазмы?
Нет, связанная с белками фракция лекарственного вещества фармакологически инертна. Она не связывается с рецепторами и не может покинуть кровеносное русло из-за больших размеров комплекса.
Что ещё разобрать по теме
- Понятие коэффициента распределения и его влияние на фармакокинетику.
- Физиологические механизмы гломерулярной фильтрации лекарств.
- Строение и проницаемость специфических гистогематических барьеров.
- Закономерности пассивной диффузии по градиенту концентрации.
- Влияние пути введения на начальную концентрацию вещества в крови.
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Распределение лекарственных веществ» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Общие вопросы фармакологии»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.