Этиология и патогенез опухолей

Гены репарации ДНК и их роль в антибластомной защите

В основе поддержания генетической стабильности лежат гены репарации ДНК. Именно они выступают главным фактором антибластомной защиты на уровне генома. В процессе нормальной клеточной пролиферации или под агрессивным воздействием внешних канцерогенов структура ДНК неизбежно получает повреждения. Главная функция генов репарации заключается в своевременном распознавании этих дефектов и восстановлении нормальной нуклеотидной последовательности.

Патогенез опухолевого роста тесно связан с нарушением этой защитной системы. Потеря функции, соматическая мутация или врожденный наследственный дефект генов репарации приводят к тому, что ошибки в ДНК перестают исправляться. В результате в геноме клетки начинается лавинообразное накопление мутаций, что в конечном итоге завершается злокачественной трансформацией.

В клинической практике выделяют ряд тяжелых наследственных заболеваний, напрямую ассоциированных с дефектами системы репарации ДНК. Наличие этих синдромов многократно повышает риск развития злокачественных новообразований:

• Неполипозный рак толстой кишки.
• Пигментная ксеродерма.
• Синдром Блума.
• Анемия Фанкони.
• Атаксия-телеангиэктазия.

Молекулярная основа многоступенчатого канцерогенеза

Современная патологическая анатомия опирается на теорию многоступенчатости канцерогенеза. Согласно этой концепции, злокачественная опухоль никогда не возникает спонтанно в результате одной поломки. Ее развитие — это итог длительно существующих, строго последовательных генетических событий. Фундаментом этого процесса является сложное взаимодействие онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста.

Для того чтобы нормальная клетка превратилась в раковую, необходимо накопление огромного множества существенных генетических аномалий. Статистические данные молекулярных исследований показывают, что в клетках карциномы толстой кишки и рака молочной железы в среднем накапливается около 90 мутантных генов. При этом на одну опухоль приходится примерно 11 так называемых «часто мутирующих генов».

Важно понимать, что не все генетические изменения равнозначны. Все мутации в опухолевой ткани делятся на две принципиальные категории:

1. Драйверные мутации — изменения, непосредственно ведущие к злокачественной трансформации и дальнейшей прогрессии опухоли.
2. «Попутчики» — абсолютно нейтральные мутации, которые пассивно накапливаются в клетках просто из-за того, что опухолевый геном крайне нестабилен.

Комбинирование онкогенов и специализация мутаций

Одной из ключевых особенностей канцерогенеза является то, что полную злокачественную трансформацию вызывают только комбинации различных мутаций. Каждый отдельный онкоген специализируется на формировании строго определенного свойства злокачественного фенотипа опухолевой клетки.

Ярким примером такой специализации служит действие онкогена RAS. Его активация приводит к нескольким критическим изменениям:

• Стимулирует взаимодействие клетки с ростовыми факторами, резко повышая ее чувствительность к ним.
• Обеспечивает анкерную независимость — уникальную способность опухолевой клетки расти и делиться без обязательного прикрепления к плотному субстрату.
• Вызывает клеточное бессмертие.

Однако для формирования полноценного рака этого недостаточно. Как было доказано в экспериментах на фибробластах мыши, только совместное, синергичное действие нескольких онкогенов — например, комбинация RAS и MYC — способно вызвать полную злокачественную трансформацию ткани.

Эволюционные защитные механизмы и их преодоление

Организм обладает мощными эволюционными механизмами подавления опухолевого роста. К главным из них относятся апоптоз (запрограммированная клеточная гибель) и старение клеток.

В норме, когда система контроля компетентна и работает без сбоев, появление онкогенных сигналов не приводит к раку. Например, гиперактивация того же гена RAS в здоровой клетке будет распознана как угроза, что немедленно запустит процессы клеточного старения или апоптоза. Клетка погибнет или навсегда утратит способность к делению, тем самым защитив организм.

Для возникновения истинного рака опухолевой клетке требуется преодолеть эти барьеры. Это достигается через мутационную потерю множества генов, в том числе тех, которые напрямую регулируют процессы апоптоза и старения. Именно утрата этого контроля ведет к приобретению свойств прогрессирования злокачественного фенотипа и безудержному росту опухоли.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Роль гена p53 в регуляции клеточного цикла и запуске апоптоза.
• Механизмы формирования анкерной независимости опухолевых клеток.
• Взаимодействие онкогенов с факторами роста и их рецепторами.
• Морфологические проявления прогрессирования злокачественного фенотипа.
• Влияние экзогенных канцерогенов на структуру ДНК в процессе пролиферации.

Другие темы раздела «Опухолевый рост»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.