От нормы к патологии
Протоонкогены представляют собой естественные структурные элементы генома. В здоровом организме они строго контролируют клеточный цикл, отвечая за пролиферацию и дифференцировку. В зрелых тканях эти гены преимущественно находятся в неактивном состоянии. Их физиологическая активация происходит лишь в специфических условиях: во время эмбриогенеза или в очагах репаративной регенерации, когда ткани необходимо восстановиться.
Однако под воздействием экзогенных (химических, физических, биологических) или эндогенных канцерогенов происходит первичное повреждение ДНК соматической клетки. Если этот процесс сопровождается сбоем в системах репарации, мутации закрепляются в геноме. В результате нормальный протоонкоген трансформируется в клеточный онкоген — главный промотор опухолевого роста.
Механизмы активации протоонкогенов
Чтобы клетка начала бесконтрольно делиться, протоонкоген должен активироваться. Этот процесс реализуется несколькими путями:
- Точковые мутации: локальные структурные изменения в последовательности ДНК.
- Амплификация: многократное увеличение числа копий определенного гена. В клетках могут даже появляться добавочные мелкие хромосомы. Яркий пример — амплификация c-neu при раке молочной железы или N-myc при нейробластоме.
- Транслокация: перемещение участка хромосомы с протоонкогеном в активную зону, поближе к сильным энхансерам (усилителям транскрипции).
- Инсерционная активация: вирусный механизм. Ретровирусы (РНК-вирусы) встраиваются в геном клетки-хозяина и своими генами модулируют активность соседних клеточных протоонкогенов.
- Эпигенетические нарушения: изменение экспрессии генов без поломки самой ДНК (например, деметилирование генов или ацетилирование гистонов).
Классификация и функции онкобелков
Активированные клеточные онкогены кодируют синтез специфических молекул — онкопротеинов (онкобелков). Их главная задача в опухолевой клетке — непрерывная передача митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру. По своей структуре и функциям они гомологичны нормальным элементам сигнальных путей:
- Аналоги факторов роста: например, c-sis.
- Аналоги рецепторов к факторам роста: c-erb-B, c-fms.
- Белки с тирозинкиназной активностью: c-abl, c-src.
- Аналоги мелкомолекулярных G-протеинов: c-ras. Они взаимодействуют с ГТФ и влияют на аденилатциклазную систему.
- Белки с серин-треонин-киназной активностью: c-raf, ассоциированные с протеинкиназой С.
- Ядерные транскрипционные факторы: c-myc, c-fos, c-jun. Локализуются прямо в ядре и непосредственно воздействуют на ДНК.
- Митохондриальные белки: семейство c-bcl-2, регулирующие (блокирующие) клеточный апоптоз.
Роль хромосомных транслокаций
Транслокации играют ключевую роль в развитии некоторых гемобластозов, так как они ставят протоонкоген под контроль мощных клеточных стимуляторов.
- Лимфома Беркитта: происходит реципрокная транслокация между 8-й и 14-й хромосомами. Протоонкоген c-myc переносится в зону генов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов начинают работать как энхансеры, вызывая гиперэкспрессию c-myc.
- Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): формируется так называемая филадельфийская хромосома. Участок 9-й хромосомы с геном c-abl переносится на 22-ю хромосому. Образуется химерный ген c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает патологической тирозинкиназной активностью.
Морфогенез опухоли
Накопление генетических сбоев ведет к фундаментальным нарушениям: страдает пролиферация, блокируется апоптоз и нарушается дифференцировка клеток. Морфологически это проявляется стадийностью:
- Предопухолевая дисплазия: появляются атипичные клетки, нарушается структура ткани, но инвазии еще нет.
- Неинвазивная опухоль (Carcinoma in situ): опухоль растет, но не прорастает базальную мембрану.
- Инвазивная опухоль: клетки приобретают бессмертие (иммортализация) и прорастают в окружающие ткани.
- Метастазирующая опухоль: опухолевые клетки распространяются в отдаленные органы.
Для запоминания транслокаций: Беркитт — это 8 и 14 (ген c-myc), а ХМЛ (филадельфийская хромосома) — это 9 и 22 (ген c-abl).
Вопросы с занятий и экзамена
В чем разница между протоонкогеном и онкогеном?
Протоонкоген — это нормальный ген, контролирующий деление и созревание клетки. Онкоген — это его мутировавшая форма, которая синтезирует онкобелки и запускает бесконтрольный опухолевый рост.
Какую роль играют ретровирусы в канцерогенезе?
РНК-вирусы могут встраиваться в геном клетки. Они либо сами приносят вирусные онкогены, либо выступают в роли энхансеров, активируя собственные протоонкогены клетки-хозяина.
Что такое иммортализация клеток?
Это процесс приобретения опухолевыми клетками «бессмертия». Он происходит на этапе клеточных изменений после гиперплазии и дисплазии, предшествуя инвазивному росту.
Как работает аутокринный механизм при раке молочной железы?
При амплификации гена c-neu накапливаются онкобелки-рецепторы. Они связывают факторы роста, которые выделяет сама же опухоль, тем самым постоянно стимулируя собственный рост.
Что ещё разобрать по теме
- Роль генов-супрессоров (антионкогенов) в регуляции клеточного цикла.
- Механизмы нарушения репарации ДНК при воздействии канцерогенов.
- Эпигенетические нарушения: метилирование и ацетилирование в онкогенезе.
- Морфологические критерии предопухолевой дисплазии и карциномы in situ.
- Семейство генов Bcl-2 и их влияние на клеточный апоптоз.
Разберите тему целиком в курсе «Патанатомия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Протоонкогены и онкобелки» и ещё 4 414 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 153 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Опухолевый рост»
Бесплатные видеоуроки: патанатомияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.