Этапы метастатического каскада
Процесс начинается с появления метастатического субклона. Клетки проходят феномен эпителиально-мезенхимальной трансформации: они меняют свойства плазмолеммы, теряют межклеточные контакты и приобретают способность к активному передвижению.
- Инвазия и интравазация. С помощью интегринов клетки крепятся к компонентам матрикса (ламинину, фибронектину). Ферменты (коллагеназа, плазмин, катепсин и др.) разрушают базальную мембрану. Клетка проникает в сосуд, подавляет адгезивные молекулы и отрывается от эндотелия.
- Циркуляция. В крови клетки подвергаются механическому разрушению, атакам иммунитета и анойкису (апоптозу из-за потери связи с соседями). Для выживания они слипаются с лейкоцитами и тромбоцитами, образуя тромбоэмболы, покрытые защитным слоем фибрина.
- Экстравазация. Эмболы задерживаются в капиллярах отдаленных органов. Опухолевые клетки активно используют молекулы CD44 (в норме нужные Т-лимфоцитам) для связывания с эндотелием венул и выхода в паренхиму.
- Развитие вторичной опухоли. Оказавшись в периваскулярной ткани, клеткам необходимо запустить ангиогенез, начать пролиферацию и подавить местную антибластомную защиту.
Куда метастазируют опухоли?
По общему правилу, большинство метастазов возникает в первом капиллярном барьере на пути кровотока (механизм естественного дренажа). Однако многие новообразования обладают органным тропизмом — специфичностью к определенным тканям. Это объясняется несколькими факторами:
- Специфическая адгезия. На эндотелии таргетных органов есть лиганды, идеально подходящие к молекулам адгезии конкретных опухолевых клеток.
- Хемокины. Органы-мишени выделяют вещества, привлекающие раковые клетки. Например, клетки рака молочной железы несут рецепторы CXCR4 и CCR7, а лиганды к ним (CXCL12 и CCL21) в избытке содержатся в легких и лимфоузлах.
- Хемоаттрактанты. Легкие и печень активно продуцируют факторы роста (IGF I и II), притягивая метастазы.
- Теория «почвы и семени» (Юинга). Даже при хорошем кровоснабжении некоторые ткани остаются «неподходящей почвой». Поэтому метастазы крайне редко встречаются в сердце, селезенке и скелетных мышцах.
Колонизация и феномен дормантности
Отделиться от первичного узла легко, а вот прижиться на новом месте — сложнейшая задача. Ежедневно в кровь попадают миллионы клеток, но видимые метастазы формируются далеко не у всех пациентов.
Часто возникает феномен дормантности — латентное существование микрометастазов без прогрессирования. Это состояние покоя типично для меланомы, рака предстательной и молочной железы.
Чтобы выйти из «спячки» и начать успешную колонизацию, опухолевым клеткам необходимо вступить во взаимодействие с местными стромальными клетками. Выделяя цитокины, компоненты экстрацеллюлярного матрикса и факторы роста, опухоль заставляет строму формировать комфортную «нишу» для своего обитания и роста.
Основные теории метастазирования
В современной патологической анатомии выделяют четыре основных взгляда на природу этого процесса:
- Теория клональной эволюции. Из-за генетической нестабильности опухоль становится гетерогенной. Лишь малая субпопуляция клеток накапливает полный набор мутаций, необходимых для преодоления всех этапов каскада.
- Гипотеза ранней «метастатической метки». Способность к диссеминации закладывается на ранних этапах у большинства клеток первичной опухоли. Исход зависит от характеристик микроокружения и механизмов антибластомной резистентности хозяина.
- Гипотеза предсуществующей генетической вариабельности. Склонность к метастазированию диктуется исходной генетикой самого пациента (доказано в экспериментах на мышах с одинаковыми индуцированными онкогенами).
- Гипотеза стволовой раковой клетки. Вторичные очаги — это результат распространения и деления единичных раковых стволовых клеток.
Чтобы запомнить факторы органного тропизма, используйте аббревиатуру АХАП: Адгезия (специфические лиганды), Хемокины (направленное движение), Аттрактанты (факторы роста IGF), Почва (теория Юинга).
Вопросы с занятий и экзамена
Что такое анойкис и как опухоль его избегает?
Anoikis — это вариант апоптоза, который запускается при потере клеткой адгезии с другими клетками. Чтобы выжить в кровотоке, опухолевые клетки слипаются с тромбоцитами и циркулирующими лейкоцитами, образуя защищенные фибрином эмболы.
Какую роль играют молекулы CD44 в метастазировании?
В норме CD44 нужны Т-лимфоцитам для миграции в лимфоидную ткань. Опухолевые клетки усиливают экспрессию этих молекул, чтобы эффективно связываться с эндотелием венул и выходить в ткани отдаленных органов.
Почему метастазы редко поражают сердце и скелетные мышцы?
Согласно теории «почвы и семени» Юинга, несмотря на обильную васкуляризацию, микросреда этих органов является «неподходящей почвой» для выживания и колонизации опухолевых клеток.
Что ещё разобрать по теме
- Механизмы эпителиально-мезенхимальной трансформации опухолевой клетки
- Роль интегринов и протеолитических ферментов в разрушении базальной мембраны
- Взаимодействие опухолевых и стромальных клеток при формировании метастатической «ниши»
- Механизмы антибластомной резистентности организма (реакция стромы, иммунная защита)
- Влияние микроокружения на активацию латентных микрометастазов (выход из дормантности)
Разберите тему целиком в курсе «Патанатомия»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Метастазирование опухолей» и ещё 4 414 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 153 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Опухолевый рост»
Бесплатные видеоуроки: патанатомияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.