Молекулярные основы канцерогенеза

Доказательная база молекулярной теории

Современная патологическая анатомия рассматривает любую опухоль как генетическое заболевание соматических клеток. Даже если первичные генетические перестройки произошли в половых клетках, развитие новообразования всегда базируется на повреждении ДНК и эпигенетических изменениях. Разнообразные канцерогенные агенты приводят к единому результату именно через воздействие на геном.

В пользу этой концепции говорят четыре неоспоримых факта:

1. Существует прямая корреляция между определенными хромосомными мутациями и развитием конкретных типов злокачественных новообразований.
2. При трансфекции генетического материала онкогенных вирусов в здоровые клетки у последних формируется типичный опухолевый фенотип.
3. Подавляющее большинство известных науке канцерогенов обладают выраженными мутагенными свойствами.
4. В клетках сформировавшейся опухоли всегда обнаруживаются специфические эпигенетические перестройки.

Семь механизмов злокачественной прогрессии

Чтобы нормальная ткань превратилась в злокачественную, клеткам необходимо приобрести ряд патологических свойств. Выделяют семь ключевых механизмов, обеспечивающих прогрессию опухоли:

• Автономность роста. Клетки приобретают способность пролиферировать без стимулирующих сигналов извне. Главная причина этого явления — активация клеточных онкогенов.
• Нечувствительность к запрещающим сигналам. Опухоль игнорирует молекулы, которые в норме блокируют рост клеток (например, трансформирующий фактор роста бета — ТФР-β, а также ингибиторы циклинзависимых киназ).
• Уклонение от апоптоза. Возникает резистентность к программируемой клеточной гибели. Чаще всего это происходит из-за инактивации важнейшего гена p53 или гиперактивации антиапоптотических генов.
• Безграничный потенциал репликации. Раковые клетки преодолевают механизмы естественного клеточного старения и успешно избегают митотической катастрофы, получая способность к неограниченному делению.
• Постоянно поддерживаемый ангиогенез. Как и здоровой ткани, опухоли требуются питательные вещества и кислород, а также пути для удаления метаболитов. Для этого она стимулирует непрерывный рост новых кровеносных сосудов.
• Способность к инвазии и метастазированию. Процесс распространения опухоли инициируется как самой злокачественной клеткой, так и ее микроокружением. Именно метастазирование является основной причиной смерти онкологических больных.
• Геномная нестабильность. Под действием канцерогенов или из-за нерегулируемой пролиферации возникают дефекты репарации ДНК. Это ведет к лавинообразному накоплению мутаций в протоонкогенах и генах-супрессорах рака.

Гены-мишени и теория «Gatekeeper»

Мутации при канцерогенезе не случайны — они прицельно затрагивают гены, регулирующие клеточный цикл, дифференцировку, апоптоз и репликацию ДНК. К основным мишеням относятся протоонкогены, гены-супрессоры (антионкогены), гены регуляции клеточной гибели и гены репарации ДНК. Важную роль также играют гены-мутаторы и фермент теломераза.

Молекулярные механизмы канцерогенеза, прогрессию опухоли и разницу между спонтанными и наследственными формами рака объясняет теория Gatekeeper. Она делит участвующие в опухолевом росте гены на три функциональные группы:

1. «Привратники» (Gatekeepers). Ключевые гены, специфичные для каждого конкретного органа (например, Rb1, APC, NF1, MTNI, VCT, PCT). Потеря или мутация такого гена ведет к развитию неоплазии в строго определенном органе, что объясняет феномен органоспецифичности опухолей.
2. «Смотрители» (Caretakers). Гены антибластомной защиты, связанные с синтезом и починкой ДНК. Они универсальны и важны сразу для нескольких типов тканей. Их изменения характерны для наследственных опухолевых синдромов.
3. «Гвардейцы» (Guardsmen). Гены, обеспечивающие автономный рост. Они не являются специфичными для какого-либо определенного типа предрасположенности к раку.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Роль гена p53 и антиапоптотических генов в выживании опухоли.
• Механизмы активации клеточных онкогенов.
• Влияние микроокружения на инвазию и метастазирование.
• Функции фермента теломеразы в канцерогенезе.
• Эпигенетические перестройки в опухолевых клетках.

Другие темы раздела «Опухолевый рост»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.