Классификация и связь структуры с активностью
Группа производных хинолона делится на две большие подгруппы на основании химической структуры — а именно, наличия или отсутствия атома фтора. Эта структурная особенность напрямую определяет спектр антибактериального действия и фармакокинетику препаратов.
Анализ связи структуры и активности (SAR) показывает, что максимальная антибактериальная эффективность достигается при наличии пиперазинового цикла (замещенного или незамещенного) в 7-м положении хинолонового ядра, а также атома фтора в 6-м положении. Соединения, лишенные фтора в 6-м положении, относятся к нефторированным (классическим) хинолонам.
К первому поколению препаратов этой группы относятся:
- Налидиксовая кислота (торговые названия: невиграмон, неграм) — родоначальник группы.
- Оксолиновая кислота (грамурин) и пипемидовая кислота (палин) — структурные аналоги, обладающие более высокой фармакологической активностью по сравнению с налидиксовой кислотой.
Механизм и спектр антибактериального действия
Все препараты данной группы отличаются бактерицидным типом действия. Их главная фармакологическая мишень — бактериальный фермент ДНК-гираза. Ингибирование этого фермента приводит к нарушению процессов репликации ДНК бактерий, что вызывает гибель микробной клетки.
Спектр активности классических хинолонов достаточно узок и охватывает преимущественно грамотрицательную (Gr-) флору. Препараты эффективны против:
- Кишечной палочки (E. coli);
- Шигелл и сальмонелл;
- Клебсиелл (включая палочку Фридлендера);
- Протея.
Важное клиническое исключение: нефторированные хинолоны абсолютно не действуют на синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa). Кроме того, существенным недостатком всей группы является быстрое развитие вторичной резистентности микроорганизмов к проводимой терапии.
Фармакокинетика и клиническое применение
Родоначальник группы — налидиксовая кислота — отличается хорошим всасыванием из желудочно-кишечного тракта при назначении внутрь (per os). Особенно эффективно абсорбция происходит, если принимать препарат натощак.
Ключевая особенность распределения нефторированных хинолонов заключается в том, что они не способны накапливаться в тканях организма (например, в легочной ткани или ликворе). Высокие терапевтические концентрации создаются исключительно в моче. Около 80% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Из-за быстрого выведения препараты требуют частого режима дозирования — 4 раза в сутки.
Показания к назначению строго ограничены их фармакокинетикой:
- Инфекции мочеполовой системы (цистит, пиелит, пиелонефрит, уретрит, простатит);
- Профилактика инфекционных осложнений при хирургических операциях на почках, мочеточниках и мочевом пузыре;
- Кишечные инфекции.
Профиль безопасности и побочные эффекты
Несмотря на узкий спектр применения, препараты первого поколения могут вызывать целый ряд побочных эффектов со стороны различных систем организма. В клинической практике важно учитывать следующие нежелательные реакции:
- Желудочно-кишечный тракт: диспепсические расстройства, в редких случаях возможны кровотечения.
- Центральная нервная система: психомоторное возбуждение, развитие судорог.
- Органы чувств: специфические нарушения зрения, включая искажение цветовосприятия.
- Гепатобилиарная система: нарушение функции печени, развитие холестатической желтухи и гепатита.
- Кроветворение: гематологические сдвиги в виде тромбоцитопении и лейкопении.
- Кожные покровы и иммунитет: аллергические реакции и фотосенсибилизация.
Правило «Только моча и Gr-»: нефторированные хинолоны работают исключительно против грамотрицательных бактерий (кроме синегнойной палочки) и накапливаются в терапевтических дозах только в мочевыводящих путях.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему налидиксовую кислоту не применяют при инфекциях дыхательных путей?
Препарат не накапливается в легочной ткани. Высокие терапевтические концентрации создаются исключительно в моче, поэтому он эффективен только при урологических инфекциях.
Действуют ли классические хинолоны на синегнойную палочку?
Нет, Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) обладает природной устойчивостью к действию нефторированных хинолонов.
В чем заключается механизм действия этой группы?
Они ингибируют фермент ДНК-гиразу, что приводит к нарушению репликации бактериальной ДНК и гибели клетки (бактерицидный эффект).
Как часто нужно принимать налидиксовую кислоту?
Препарат назначают часто — 4 раза в сутки. Это связано с тем, что около 80% дозы быстро выводится с мочой в неизмененном виде.
Что ещё разобрать по теме
- Связь структуры и активности (SAR) производных хинолона
- Фторхинолоны I поколения: расширение спектра активности
- Фторхинолоны II поколения: левофлоксацин и моксифлоксацин
- Механизмы развития резистентности к ингибиторам ДНК-гиразы
- Фармакология оксолиновой и пипемидовой кислот
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Нефторированные хинолоны» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Антибактериальные химиотерапевтические средства»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.