Дисульфирам

Механизм действия и влияние на ферменты

Дисульфирам оказывает свое действие через ингибирование ключевых ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и спиртов.

Во-первых, препарат является мощным ингибитором ацетальдегиддегидрогеназы. В норме этот фермент отвечает за окисление токсичного уксусного альдегида (ацетальдегида), образующегося из этанола, до безопасной уксусной кислоты. Дисульфирам блокирует этот процесс, задерживая метаболизм этанола (Spiritus aethylicus) на стадии ацетальдегида.

Во-вторых, дисульфирам выступает ингибитором изофермента CYP2E1 системы цитохрома P450. Этот изофермент критически важен, так как его субстратами являются:

• Спирты (включая этанол).
• Средства для ингаляционного наркоза (галотан, энфлуран).
• Парацетамол.

Примечание: Аналогичным ингибирующим действием на CYP2E1 обладает ритонавир. Напротив, хронический прием этанола или изониазид выступают индукторами этого изофермента.

Фармакологические эффекты

Главный клинический эффект препарата — развитие синдрома алкогольной непереносимости (дисульфирамоподобной реакции). При употреблении спиртных напитков на фоне приема дисульфирама происходит резкое накопление ацетальдегида в крови. Это вызывает острую интоксикацию, которая проявляется тяжелыми вегетативными и соматическими реакциями, формируя у пациента условно-рефлекторное отвращение к алкоголю.

Препараты с дисульфирамоподобным эффектом

В клинической фармакологии крайне важно помнить, что способность блокировать ацетальдегиддегидрогеназу характерна не только для самого дисульфирама. Ряд препаратов из других групп вызывает аналогичный (тетурамоподобный) эффект, что требует строгого предупреждения пациентов о запрете спиртных напитков во избежание токсической реакции:

1. Нитроимидазолы (Метронидазол, Тинидазол):

Метронидазол — это пролекарство, биоактивация которого происходит внутриклеточно путем восстановления нитрогруппы. Условием для этого является высокий отрицательный окислительно-восстановительный потенциал, характерный для анаэробов и микроаэрофилов (простейших). Восстановленные формы связываются с белками и ДНК паразита, вызывая его гибель. Препарат является средством выбора при инвазивных формах амебиаза (но требует долечивания дилоксанидом при просветных формах), лямблиозе и влагалищном трихомонозе. Помимо побочных эффектов со стороны ЖКТ и металлического вкуса во рту, метронидазол задерживает окисление этанола, вызывая несовместимость с алкоголем.

1. Цефалоспорины (Цефотетан, Цефоперазон):

Эти антибиотики выделяются из своей группы наличием особой химической структуры — N-метилтиотетразоловой боковой цепи. Она обуславливает два уникальных механизма токсичности:

• Дисульфирамоподобная реакция: блокада ферментов метаболизма этанола.
• Геморрагический синдром (гипопротромбинемия): угнетение метаболизма витамина К и снижение синтеза К-зависимых факторов свертывания крови. Требуется строгий контроль при назначении пациентам, принимающим антикоагулянты (варфарин).

Дополнительно: цефотетан может вызывать антитело-опосредованный гемолиз.

1. Производные сульфонилмочевины (Хлорпропамид):

Пероральный сахароснижающий препарат. В отличие от толбутамида, действует дольше (24–36 ч) и обладает более высокой активностью (дозы 0,25–0,5 г 1 раз в сутки). Его специфическая особенность — угнетение альдегиддегидрогеназы, что делает терапию абсолютно несовместимой с алкоголем.

Форма выпуска и правила выписывания

Препарат выпускается в виде таблеток для приема внутрь в дозировках 0,1 г; 0,15 г и 0,25 г. Стандартная схема применения: внутрь, утром натощак в дозе 0,5 г.

Пример рецепта на дисульфирам: Rp.: Tab. Disulfirami 0,25 D.t.d. N. 20 S. Внутрь утром натощак по 2 таблетки (0,5 г).

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Изофермент CYP2E1: субстраты, индукторы и ингибиторы.
• Биохимические этапы метаболизма этанола в печени.
• Механизм биоактивации и цитотоксического действия метронидазола.
• N-метилтиотетразоловая боковая цепь цефалоспоринов: геморрагический синдром и непереносимость алкоголя.
• Сравнительная фармакология пероральных сахароснижающих средств (хлорпропамид и толбутамид).

Другие темы раздела «Препараты и рецептура»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.