Механизм действия и применение
ФОС связываются с ОН-группой серина в эстеразном центре ацетилхолинэстеразы. Эта ковалентная связь очень прочная, а её гидролиз занимает сотни часов. Фактически происходит практически необратимое угнетение фермента, из-за чего в синапсах накапливается избыток ацетилхолина.
В медицине ФОС (например, армин, экотиопат) используются только местно для лечения глаукомы — они вызывают миоз и снижают внутриглазное давление. Экотиопат отличается гидрофильностью: он плохо проникает через конъюнктиву, поэтому риск системных эффектов минимален, а его водные растворы устойчивы.
Широко ФОС применяются вне медицины:
- Инсектициды: карбофос (малатион), тиофос (паратион). В организмах насекомых и млекопитающих они подвергаются биоактивации (замена атома серы на кислород) и превращаются в высокотоксичные метаболиты (малаоксон, параоксон).
- Боевые отравляющие вещества: зоман.
Путь в организме и клиника отравления
Благодаря высокой липофильности ФОС легко всасываются даже через неповрежденную кожу, слизистые оболочки и легкие. Они накапливаются в жировой ткани, встраиваются в мембраны клеток и оседают на эндотелии сосудов и эритроцитах. Яд выделяется с желчью, но снова всасывается в кишечнике (энтерогепатическая циркуляция), что приводит к его длительному пребыванию в организме и риску повторных интоксикаций.
Острое отравление сопровождается тотальным возбуждением М- и Н-холинорецепторов из-за избытка ацетилхолина.
М-холиномиметические эффекты (возбуждение парасимпатики):
- Глаза: резкий миоз (зрачок с булавочную головку), слезотечение.
- Секреция: профузный пот, слюнотечение, обильная слизь в бронхах.
- Дыхание: бронхоспазм и удушье.
- ЖКТ и почки: рвота, спазмы в животе, диарея, непроизвольное мочеиспускание.
- Сердце: брадикардия, падение артериального давления.
Н-холиномиметические и центральные эффекты:
- Сосуды и сердце: стимуляция симпатических ганглиев, надпочечников и сосудодвигательного центра может давать тахикардию и рост АД.
- Мышцы: сначала подергивания (фасцикуляции), затем паралич из-за стойкой деполяризации постсинаптической мембраны.
- ЦНС: спутанность сознания, психомоторное возбуждение, судороги, кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Детоксикация и антидотная терапия
При отравлении важно быстро удалить яд: с кожи — сухим тампоном (без втирания) и промыванием раствором натрия гидрокарбоната или мыльной водой; из ЖКТ — промыванием желудка, адсорбентами и слабительными; из крови — форсированным диурезом, гемодиализом или гемосорбцией.
Специфическое лечение включает два направления:
- Блокада М-холинорецепторов. Главный препарат — атропин. Его вводят внутривенно в высоких дозах для купирования периферических парасимпатических эффектов.
- Восстановление фермента. Применяют реактиваторы холинэстеразы. Они содержат оксимную группу, которая притягивается к фосфору яда. Оксим отрывает остаток ФОС от фермента (дефосфорилирование), возвращая ацетилхолинэстеразе активность.
Существует проблема «старения комплекса»: со временем связь яда с ферментом крепнет, и реактиваторы становятся бесполезными. Поэтому вводить их нужно в первые часы.
Среди реактиваторов выделяют:
- Четвертичные аммониевые соединения (дипироксим, аллоксим). Плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, действуют в основном на периферии.
- Третичные амины (изонитрозин). Хорошо проникают в ЦНС, снимают как периферические, так и центральные симптомы.
Эти препараты вводятся парентерально в стационаре и строго противопоказаны при отравлении обратимыми ингибиторами (карбаматами).
Симптомы отравления ФОС можно запомнить по правилу «Течет из всех отверстий»: слезы, слюна, пот, бронхиальный секрет, рвота, диарея, непроизвольное мочеиспускание. Всё это — следствие мощного М-холиномиметического эффекта.
Вопросы с занятий и экзамена
Почему отравление ФОС часто случается через неповрежденную кожу?
Потому что фосфорорганические соединения обладают высокой липофильностью. Они легко растворяются в липидах клеточных мембран и беспрепятственно проникают через кожные покровы и слизистые оболочки.
В чем суть «старения комплекса» при отравлении ФОС?
Со временем химическая связь между ферментом ацетилхолинэстеразой и остатком ФОС изменяется и становится сверхпрочной. После этого реактиваторы холинэстеразы уже не могут оторвать яд от фермента.
Можно ли применять реактиваторы холинэстеразы при отравлении карбаматами?
Нет, это противопоказано. Карбаматы являются ингибиторами холинэстеразы обратимого действия, и в этом случае оксимы неэффективны.
Что ещё разобрать по теме
- Подробный механизм взаимодействия реактиваторов с фосфорильным остатком
- Особенности биоактивации малатиона и паратиона
- Сравнение фармакокинетики дипироксима и изонитрозина
- Механизм развития стойкой деполяризации постсинаптической мембраны скелетных мышц
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «Фосфорорганические соединения» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства, дествующие на холинергические синапсы»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.