Механизм передачи сигнала
М-холинорецепторы относятся к метаботропным рецепторам, то есть они связаны с G-белками. Всего выделяют пять подтипов ($M_1$–$M_5$), из которых наиболее изучены первые три.
Рассмотрим каскад реакций на примере $M_2$-рецепторов сердца:
- Вещество связывается с рецепторами на мембране кардиомиоцитов.
- Происходит активация ингибирующего $G_i$-белка.
- Угнетается фермент аденилатциклаза.
- Снижается внутриклеточный синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
- Падает активность цАМФ-зависимых протеинкиназ.
- Нарушается фосфорилирование белков, что в итоге приводит к торможению функции сердца (развивается брадикардия).
Мускарин и клиника отравления мухоморами
Прототипом группы служит мускарин — алкалоид ядовитых грибов. Он возбуждает все подтипы М-холинорецепторов, но из-за своей структуры (четвертичный азот) не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и не влияет на ЦНС. Применяется исключительно в экспериментальной фармакологии и токсикологии.
Картина отравления мухоморами складывается из двух компонентов:
- Периферические эффекты (действие мускарина): сужение зрачков (миоз) и спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потливость, брадикардия и гипотензия. Характерен бронхоспазм с гиперсекрецией слизи (ощущение удушья), а также спастические боли в животе, рвота и диарея.
- Центральные эффекты (нейротоксичность): обусловлены другими токсинами гриба (иботеновая кислота, мусцимол). Проявляются гипертермией, судорогами, миоклонусом, а при тяжелом течении — комой.
Лечение: помимо стандартной деконтаминации (промывание желудка, сорбенты, слабительные), обязательно вводят физиологический антагонист — атропин.
Химическая классификация
Способность препаратов преодолевать клеточные барьеры (в том числе ГЭБ) напрямую зависит от их химической структуры:
- Четвертичные аммониевые соединения (ацетилхолин, мускарин). Имеют постоянный положительный заряд, поэтому очень плохо проникают через липидные мембраны и ГЭБ.
- Третичные аммониевые соединения (ацеклидин, пилокарпин). Не имеют постоянного заряда, благодаря чему легче проникают через гистогематические барьеры.
Клиническое применение синтетических препаратов
В медицинской практике используют синтетические аналоги, так как они обладают более предсказуемым действием и лучшим профилем безопасности.
Ацеклидин (Aceclidinum) Применяется местно в офтальмологии для снижения внутриглазного давления при глаукоме (эффект до 6 часов, но может вызывать раздражение конъюнктивы). Системно (внутрь или парентерально) его назначают при атонии кишечника и мочевого пузыря, а также для повышения тонуса матки и остановки послеродовых кровотечений. Менее токсичен, чем пилокарпин.
Бетанехол (Bethanechol) Имеет аналогичный ацеклидину спектр резорбтивного действия. Основное показание — устранение атонии кишечника и мочевого пузыря.
Цевимелин (Cevimeline) Агонист преимущественно $M_3$-рецепторов (и частично $M_1$). Главный эффект — мощная стимуляция слюнных желез. Назначается при ксеростомии (сухости во рту), например, на фоне болезни Шегрена или после лучевой терапии.
Противопоказания и побочные эффекты
Передозировка или системное действие М-холиномиметиков вызывает гиперсаливацию, диарею, падение АД и спазмы гладкой мускулатуры.
Исходя из механизма действия, препараты строго противопоказаны при:
- Бронхиальной астме и ХОБЛ (провоцируют бронхоспазм).
- Стенокардии и брадикардии (угнетают работу сердца).
- Язвенной болезни и гиперацидном гастрите (стимулируют выработку соляной кислоты).
- Беременности (повышают тонус миометрия, создавая риск выкидыша).
Эффекты М-холиномиметиков легко вспомнить по правилу «всё течёт, всё сужается, всё замедляется»: секреция всех желез растёт (слюна, пот, желудочный сок), гладкие мышцы полых органов и бронхи сужаются, а сердце работает медленнее.
Вопросы с занятий и экзамена
В чем главное отличие третичных М-холиномиметиков от четвертичных?
Третичные амины (например, ацеклидин) не имеют постоянного ионного заряда. Это позволяет им гораздо лучше проникать через биологические мембраны по сравнению с четвертичными соединениями.
Зачем ацеклидин применяют в акушерстве?
Ацеклидин стимулирует М-холинорецепторы миометрия, повышая тонус матки. Это свойство используют для остановки маточных кровотечений в послеродовом периоде.
Что ещё разобрать по теме
- Локализация и физиологическая роль $M_1, M_3, M_4$ и $M_5$ рецепторов
- Механизм снижения внутриглазного давления при глаукоме
- Отличия прямых М-холиномиметиков от антихолинэстеразных средств
- Фармакологические свойства алкалоида ареколина и его влияние на ЦНС
Разберите тему целиком в курсе «Фармакология»
Здесь — выжимка. В курсе — всё, что спрашивают на занятии и экзамене.
- Полная методичка по теме «М-холиномиметики» и ещё 5 262 страниц предмета
- Задания и тесты после каждой темы — как на коллоквиуме
- AI-тьютор ответит на вопрос по теме в любое время
- 115 видеоуроков по предмету
Другие темы раздела «Средства, дествующие на холинергические синапсы»
Бесплатные видеоуроки: фармакологияКороткие уроки с конспектами — без регистрации.
Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.