Норэпинефрин

Фармакодинамика и рецепторный профиль

Норэпинефрин оказывает прямое стимулирующее действие на адренорецепторы, что определяет его основные фармакологические эффекты.

• Влияние на сосуды: Возбуждает $\alpha_1$- и $\alpha_2$-адренорецепторы, что приводит к мощному спазму сосудистой стенки и быстрому повышению артериального давления (АД). В отличие от эпинефрина (адреналина), у норэпинефрина нет фазы вторичного (последующего) снижения АД. Это связано с тем, что он практически не действует на $\beta_2$-адренорецепторы, которые отвечают за вазодилатацию.
• Влияние на сердце: Препарат стимулирует $\beta_1$-адренорецепторы миокарда, напрямую увеличивая ударный объем и силу сердечных сокращений. Однако резкий скачок АД активирует барорецепторы дуги аорты. Возникающий импульс стимулирует центр блуждающего нерва (n. vagus), что приводит к усилению его тормозного влияния на сердце — развивается рефлекторная брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений). В итоге, несмотря на рост ударного объема, минутный объем крови (сердечный выброс) остается без изменений.

Клинический нюанс: Рефлекторную брадикардию можно предотвратить фармакологической пробой — предварительным введением блокатора М-холинорецепторов (например, атропина).

Фармакокинетика и правила введения

Единственный целесообразный путь системного введения препарата — внутривенный (чаще всего капельный для поддержания стабильного терапевтического эффекта).

• Пероральный прием: неэффективен, так как вещество полностью разрушается в желудочно-кишечном тракте.
• Подкожное и внутримышечное введение: строго противопоказано. Мощное сосудосуживающее действие вызывает локальный спазм артериол, что ведет к ишемии и тяжелому некрозу тканей в месте инъекции. (В целом, скорость всасывания из подкожной клетчатки зависит от кровотока. Ее можно ускорить массажем или введением фермента гиалуронидазы, а замедлить — добавлением вазоконстрикторов. Из-за чрезмерной вазоконстрикции сам норадреналин подкожно не вводят).

Биотрансформация норэпинефрина происходит путем немикросомального окисления (окислительное дезаминирование) с участием митохондриальных и цитозольных ферментов — моноаминоксидазы (МАО) и катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты, а также незначительная часть неизмененного вещества, элиминируются через почки.

Клиническое применение и профиль безопасности

Главное показание к назначению норэпинефрина — острая гипотензия (состояния, сопровождающиеся критическим падением артериального давления).

Побочные эффекты:

• Головная боль.
• Нарушения дыхания.
• Нарушения сердечного ритма (аритмии).

Противопоказания:

• Сердечная слабость и атриовентрикулярная блокада.
• Выраженный атеросклероз.
• Наркоз фторотаном (галотаном). Этот ингаляционный анестетик резко повышает чувствительность (сенсибилизацию) миокарда к катехоламинам, что на фоне введения норэпинефрина создает крайне высокий риск развития фатальных аритмий.

Физиологическая регуляция и обратный захват

Выброс эндогенного норадреналина в синаптическую щель строго регулируется пресинаптическими рецепторами:

• Стимуляция пресинаптических $\alpha_2$-адренорецепторов тормозит выделение медиатора (работает принцип отрицательной обратной связи).
• Стимуляция пресинаптических $\beta$-адренорецепторов, наоборот, повышает его выброс (положительная обратная связь).

После выполнения своей функции медиатор подвергается обратному нейрональному захвату. В фармакологии применяются препараты, блокирующие этот транспортный механизм. К ним относятся избирательные ингибиторы, такие как ребоксетин (селективная блокада) и мапротилин (преимущественно блокирует захват норадреналина над серотонином, близок к трициклическим антидепрессантам).

Также существуют препараты смешанного действия — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), например, венлафаксин. Активностью обладает как сам препарат, так и его метаболиты. Прием ИОЗСН может сопровождаться побочными эффектами со стороны ЦНС (сонливость, головокружение) и вегетативными нарушениями (сухость во рту, проблемы с эякуляцией).

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизм действия ингибиторов обратного захвата норадреналина (мапротилин, ребоксетин).
• Фармакология и побочные эффекты ИОЗСН (венлафаксин).
• Немикросомальное окисление катехоламинов: роль моноаминоксидазы (МАО).
• Роль пресинаптических α2- и β-адренорецепторов в регуляции синаптической передачи.
• Фармакокинетика подкожного введения и методы фармакологического изменения абсорбции.

Другие темы раздела «Препараты и рецептура»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.