Амфотерицин В

Механизм действия (Фармакодинамика)

В отличие от азолов или аллиламинов, которые нарушают синтез стеролов, амфотерицин В действует на уже готовую молекулу. Его сродство к эргостеролу грибковой мембраны в 500 раз выше, чем к холестерину клеток человека.

Связываясь с эргостеролом, препарат оказывает двойное повреждающее действие:

1. Образование пор (основной путь) — нарушается целостность мембраны, происходит выход внутриклеточного содержимого.
2. Генерация свободных радикалов (дополнительный путь) — токсичные радикалы дестабилизируют мембрану.

В зависимости от концентрации препарата и чувствительности конкретного возбудителя, действие может быть как фунгистатическим, так и фунгицидным.

Фармакокинетика и формы выпуска

Для системного действия препарат вводится внутривенно. Продолжительность действия после инфузии составляет 4–6 часов. Экскреция осуществляется почками. Исходный период полувыведения ($t_{1/2}$) равен 24–48 часам, однако при систематическом применении препарат кумулирует в тканях, и $t_{1/2}$ возрастает до 15 дней. При инфекциях, вызванных Coccidioides, актуально интратекальное введение.

Формы выпуска:

• Порошок во флаконах по 50 000 ЕД для в/в введения (растворитель прилагается).
• Порошок для ингаляций.
• Мазь 15 г и 30 г (в 1 г содержится 30 000 ЕД).

Показания и комбинированная терапия

Препарат применяется при тяжелых системных микозах. Для повышения эффективности и снижения токсичности его часто комбинируют с антиметаболитом флуцитозином.

Механизм синергизма: амфотерицин В повреждает плазматическую мембрану гриба, что облегчает поглощение флуцитозина внутрь клетки. Это дает ряд клинических преимуществ:

• Снижение дозы амфотерицина В (уменьшение побочных эффектов).
• Сокращение общей продолжительности курса.
• Профилактика резистентности (к чистому флуцитозину она развивается быстро).

Основные показания для комбинации: криптококковый менингоэнцефалит и эндокардит, аспергиллез, кандидамикоз ЦНС и мочевыводящих путей.

Также полиеновые антибиотики применяются для этиотропной терапии дисбиоза (активного размножения грибов рода Candida), вызванного приемом антибиотиков широкого спектра действия.

Побочные эффекты (при в/в введении)

Токсичность стандартного амфотерицина В (дезоксихолата) высока. Реакции делятся на немедленные и отсроченные (органные).

• Острые реакции («Цитокиновый шторм»): выброс иммунными клетками ФНО-$\alpha$ и ИЛ-1. Проявляется ознобом, лихорадкой и гипотензией в первые часы инфузии. Купирование: снижение скорости инфузии, премедикация НПВС (парацетамол) или глюкокортикоидами (гидрокортизон).
• Нефротоксичность (ключевой эффект): сужение афферентных артериол почек ведет к ишемии и повреждению проксимальных канальцев. Клиника: гипокалиемия, гипомагниемия, ацидоз, цилиндрурия. Требует заместительной терапии калием и магнием.
• Гематотоксичность: тромбоцитопения и анемия. Анемия связана со снижением синтеза эритропоэтина поврежденными почками (лечится рекомбинантным эритропоэтином).
• Нейротоксичность: головная боль, тремор, судороги, полинейропатия, парезы, нарушения зрения (диплопия).
• Прочие: диспепсия, местные реакции (тромбофлебит), аллергия.

Липидные формы: стратегия снижения токсичности

Чтобы защитить нормальные ткани (особенно проксимальные канальцы нефрона), активное вещество помещают в липидные переносчики — липосомы. Высвобождение препарата происходит только при непосредственном контакте с клеткой гриба.

Представители: липосомальный амфотерицин В (Амбизом), липидный комплекс (Абелсет), коллоидная дисперсия (Амфоцил).

Их клиническая эффективность идентична стандартному препарату, но токсичность значительно ниже. Главный недостаток — высокая стоимость. Показания: тяжелые системные микозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Примеры выписывания рецептов

В зависимости от локализации процесса, препарат назначают системно, ингаляционно или местно.

Внутривенно капельно: Rp.: Amphotericini B 50 000 ED D.t.d. N. 10 S. Внутривенно капельно из расчета 250 ЕД/кг массы тела (вводить через день), предварительно растворив в прилагаемом растворителе.

Ингаляционно: Rp.: Pulv. Amphotericini B pro inhalationibus 50 000 ED D.t.d. N. 10 S. Содержимое флакона растворить в 10 мл воды для инъекций. Применять ингаляционно по 5-10 мл раствора (содержит 5 000 ЕД в 1 мл).

Наружно (мазь): Rp.: Ung. Amphotericini B 30,0 D.S. Наносить на пораженные участки кожи тонким слоем.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Механизм действия флуцитозина: внутриклеточная активация до 5-фторурацила и блокада тимидилатсинтазы.
• Азолы (флуконазол, вориконазол): ингибирование 14-деметилазы и зависимость от цитохрома P-450.
• Аллиламины (тербинафин): блокада скваленэпоксидазы на ранних этапах синтеза стеролов.
• Патогенез дисбиоза при антибиотикотерапии и принципы его коррекции.
• Сравнительная характеристика полиеновых антибиотиков (амфотерицин В, нистатин, натамицин).

Другие темы раздела «Препараты и рецептура»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.