Фторурацил

Механизм действия

По химической структуре препарат является аналогом пиримидина, в котором атом водорода в 5-й позиции замещен на фтор. Сам по себе Fluorouracilum неактивен и является пролекарством. Внутри клетки он подвергается ферментативным превращениям, действуя по двум основным направлениям:

1. Блокада синтеза ДНК. Препарат превращается в активный метаболит — фтордезоксиуридиномонофосфат. Это вещество мощно ингибирует фермент тимидилатсинтазу, что делает невозможным синтез тимидинмонофосфата. Возникает острый дефицит тимина, приводящий к остановке синтеза ДНК и так называемой «бестиминовой гибели» клетки.
2. Нарушение функций РНК. Другой метаболит, фторуридинтрифосфат, встраивается непосредственно в структуру РНК вместо урацила. Это нарушает процессы трансляции и ведет к синтезу дефектных белков.

Итоговый цитотоксический эффект обусловлен комбинированным ударом по функциям как ДНК, так и РНК.

Фармакокинетика и резистентность

Пути введения: Препарат вводят внутривенно или применяют местно. Прием внутрь (через рот) не используется из-за крайне высокой токсичности для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Метаболизм: Скорость разрушения препарата в организме напрямую зависит от активности печеночного фермента — дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Резистентность: Опухолевые клетки могут приобретать устойчивость к препарату. Это происходит либо за счет снижения их способности трансформировать пролекарство в активные метаболиты, либо путем компенсаторного увеличения выработки фермента-мишени — тимидилатсинтазы.

Показания к применению

Спектр активности препарата отличается от других антиметаболитов (например, метотрексата или меркаптопурина). Главные мишени для назначения — это солидные опухоли желудочно-кишечного тракта и железистых органов.

Основные показания в онкологии:

• Рак толстого кишечника (колоректальный рак). Часто применяется в составе комбинированной терапии, например, совместно с ингибиторами ангиогенеза (бевацизумаб).
• Рак желудка, пищевода и поджелудочной железы.
• Первичный рак печени.
• Рак молочной железы.

Побочные эффекты и токсичность

Как и большинство цитостатиков, препарат обладает выраженной токсичностью в отношении быстро делящихся здоровых клеток.

• Желудочно-кишечный тракт: Тяжелые язвенные поражения слизистых оболочек, проявляющиеся стоматитами и энтеритами.
• Кожные покровы: При длительном применении развивается специфический синдром «рука-нога» (ладонно-подошвенная эритродизестезия). Он характеризуется багровым окрашиванием, выраженным отеком и болезненностью ладоней и подошв.
• Эмбриотоксичность: Препарат категорически противопоказан беременным. Критический период — первые 12 недель (I триместр). На ранних сроках (1–3 недели) он воздействует на зиготу и бластоцисту в просвете фаллопиевых труб и полости матки, вызывая грубые нарушения развития эмбриона и его гибель.

Особенности назначения и рецепт

Препарат выпускается в виде 5% раствора в ампулах по 5 мл. Стандартный режим дозирования рассчитывается исходя из площади поверхности тела (например, 600 мг/м2 внутривенно 1 раз в сутки).

Пример рецепта: Rp.: Sol. Fluorouracili 5% - 5 ml D.t.d. N. 10 in ampull. S. Внутривенно 1 раз в сутки из расчета 600 мг/м2 поверхности тела.

Интересный фармакологический факт: Существует синтетическое противогрибковое средство флуцитозин. Внутри грибов оно превращается в 5-фторурацил с помощью фермента цитозиндезаминазы. Клетки человека этого фермента лишены. Однако микрофлора кишечника человека способна осуществлять это превращение. Образовавшийся в кишечнике 5-фторурацил всасывается в кровь и может вызывать типичные для цитостатика системные побочные эффекты даже при лечении грибковой инфекции.

Вопросы с занятий и экзамена

Что ещё разобрать по теме

• Антиметаболиты: классификация и отличия пуриновых и пиримидиновых аналогов.
• Роль фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) в метаболизме цитостатиков.
• Механизмы развития резистентности опухолей к химиотерапии.
• Таргетная терапия: ингибиторы ангиогенеза (бевацизумаб) в комбинации с цитостатиками.
• Эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие лекарственных средств.

Другие темы раздела «Препараты и рецептура»

Материал подготовлен преподавателями Школы Сеченова по учебной программе медицинских вузов. Носит образовательный характер.